一種細(xì)辛腦注射劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種α－細(xì)辛腦注射劑，其以α－細(xì)辛腦（α－Ａｓａｒｏｎｅ，化學(xué)名為2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯）為活性成分，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑，丙二醇作為助溶劑，苯甲醇作為防腐劑制成注射劑。不僅有效地解決了細(xì)辛腦不溶于水的問題，還極大提高了細(xì)辛腦注射劑的安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明制備的細(xì)辛腦注射劑，穩(wěn)定性好，制備工藝簡(jiǎn)單。
【專利說明】一種細(xì)辛腦注射劑及其制備工藝【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及細(xì)辛腦的注射劑及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]α -細(xì)辛腦化學(xué)名為2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解痙、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利膽、抗癌等多種藥理作用；同時(shí)對(duì)于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長(zhǎng)有不同程度的抑制作用。在臨床上，細(xì)辛腦已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對(duì)于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、C0PD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年廣西柳州制藥廠首次在國(guó)內(nèi)人工成功合成α-細(xì)辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場(chǎng)。
[0003]細(xì)辛腦作為親脂性極強(qiáng)而親水性極差的化合物，目前上市的細(xì)辛腦的片劑和膠囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時(shí)有效比表面積小，例如普通口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果?，F(xiàn)有技術(shù)采用多種方式制備細(xì)辛腦的注射劑，但存在多種缺陷，例如CN1290495C公開了采用α -細(xì)辛腦，加上油、乳化劑、注射用水制成脂微球制劑，工藝復(fù)雜，成本高，長(zhǎng)期存儲(chǔ)脂微球的包裹容易破裂產(chǎn)生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有機(jī)溶劑溶解細(xì)辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射前復(fù)溶效果差，產(chǎn)生渾濁，影響使用。[0004]在藥用活性物質(zhì)中，大部分難溶于水的脂溶性藥物，給制劑制備過程和臨床應(yīng)用帶來(lái)很多不便，也對(duì)藥效的發(fā)揮帶來(lái)諸多不良影響，甚至難以制備成合理的制劑。為了解決此類問題，較為常用的方法之一是以表面活性劑對(duì)藥物進(jìn)行增溶。
[0005]為了提高其療效，研究人員通過加入一定表面活性劑，增大細(xì)辛腦在水中溶解度，制成了細(xì)辛腦注射液。但某些表面活性劑用于注射劑可能導(dǎo)致存在嚴(yán)重的安全隱患，例如:CN1313086C公開了采用吐溫80作為增溶劑溶解細(xì)辛腦，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)深刻認(rèn)識(shí)到國(guó)內(nèi)外對(duì)吐溫80安全性研究的大量資料表明吐溫80有一定的安全應(yīng)用范圍，如對(duì)犬、家兔、貓和猴靜脈注射吐溫80均會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低(尤其是犬的收縮壓、舒張壓、平均脈壓顯著降低)(王慶利，彭健吐溫80的安全性研究進(jìn)展毒理學(xué)雜志2006，20 (4) =262-264頁(yè))，因此難以確定該制劑對(duì)人體是否造成更為嚴(yán)重的影響；同時(shí)，所述產(chǎn)品由于含有較多吐溫80，導(dǎo)致產(chǎn)品凍干不完全，外觀不佳，更嚴(yán)重的后果是凍干之后復(fù)溶效果差，不利于實(shí)際臨床應(yīng)用。
[0006]為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種細(xì)辛腦注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，po Iyoxyethy I ene-660-12-hydroxy stearate,商品名 Solutol?HS15)做增溶劑，丙二醇做助溶劑，苯甲醇做防腐劑。首先，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)SolUtol?)HS15具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫80的安全性；實(shí)驗(yàn)也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有吐溫80187.5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無(wú)明顯影響。而且，實(shí)驗(yàn)表明HS15能較好地增大α -細(xì)辛腦在水中的溶解度。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)也公開了采用HS15作為乳化劑的細(xì)辛腦的注射制劑，例如專利文獻(xiàn)C101088499A中公開了細(xì)辛腦的乳劑，采用大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化劑制成乳劑，并進(jìn)一步加入凍干保護(hù)劑制成干乳劑。但是凍干乳劑的制備工藝復(fù)雜，制成品的物理穩(wěn)定性不好，需要在10°C以下甚至冰凍狀態(tài)保存，即使在室溫下放置一段時(shí)間，乳滴都會(huì)逐漸聚合破裂，復(fù)溶后達(dá)不到注射的要求。又例如專利文獻(xiàn)CN101647774B中公開了采用HS15作為增溶劑的細(xì)辛腦注射劑，按照其實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的制備方法制備細(xì)辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細(xì)辛腦注射劑的方法存在嚴(yán)重缺陷，主要表現(xiàn)在制備過程中主藥α-細(xì)辛腦的大量損失(至少損失10%)且損失波動(dòng)大以及滅菌后澄明度不合格，即無(wú)法按照現(xiàn)行《中國(guó)藥典》2010年版要求制成合格藥品。又例如專利文獻(xiàn)CN102973499A (和本專利為同一 申請(qǐng)人:)中公開了采用HS15作為增溶劑的細(xì)辛腦注射劑，按照其實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的制備方法制備細(xì)辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細(xì)辛腦注射劑的方法存在缺陷，主要表現(xiàn)在制備后獲得細(xì)辛腦注射液長(zhǎng)期考查5個(gè)月后澄明度不合格，藥品的有效期只能標(biāo)示為5個(gè)月。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)的研究表明，由單一表面活性劑組成的膠束固然有明顯作用，但對(duì)一些水難溶性藥物也存在著表面活性劑用量高，制劑黏度大，稀釋穩(wěn)定性不好，并相應(yīng)帶來(lái)的制劑毒副作用、注射疼痛、臨床用藥要求高等諸多問題。表面活性劑相互間復(fù)配形成的混合膠束體系具有增溶性能強(qiáng)于單一表面活性劑溶液的特性。專利文獻(xiàn)CN101138550A介紹了可采用HS15和一種或多種其他表面活性劑、磷脂等`制成細(xì)辛醚的膠束藥物制劑。然而，其中磷脂非常容易氧化，生產(chǎn)中均需以氮?dú)獗Ｗo(hù)，生產(chǎn)成本高；產(chǎn)生的溶血磷脂具有很強(qiáng)的毒副作用，是注射液中必須嚴(yán)格控制的雜質(zhì)。
[0009]本發(fā)明克服了以上技術(shù)偏見，采用安全性和助溶效果更高的表面活性劑HS15作為增溶劑、丙二醇作為助溶劑及苯甲醇作為防腐劑和細(xì)辛腦通過經(jīng)驗(yàn)證的除菌過濾生產(chǎn)工藝(即無(wú)菌工藝)制成的水性細(xì)辛腦注射液，不僅能有效除菌保證安全性還能避免因高溫導(dǎo)致的注射液澄明度不合格的現(xiàn)象。制得的細(xì)辛腦注射液完全符合現(xiàn)行《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)于注射劑的要求，含量穩(wěn)定，成品溶液澄明度好。同時(shí)安全性試驗(yàn)也證實(shí)本專利制得的細(xì)辛腦注射液與按照專利文獻(xiàn)CN102973499A (和本專利為同一 申請(qǐng)人:)制得的細(xì)辛腦注射液安全性相同，即在安全性上本專利產(chǎn)品和專利文獻(xiàn)CN102973499A (和本專利為同一 申請(qǐng)人:)產(chǎn)品相同均高于現(xiàn)有的以吐溫80作為增溶劑的市售細(xì)辛腦注射液產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中細(xì)辛腦制劑存在的多種安全風(fēng)險(xiǎn)和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡(jiǎn)稱HS15)作為增溶劑，丙二醇作為助溶劑，苯甲醇作為防腐劑的細(xì)辛腦的注射制劑。
[0011]HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應(yīng)用范圍廣，并被證明是優(yōu)秀的增溶劑，本發(fā)明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優(yōu)勢(shì):
?低組胺釋放——術(shù)前無(wú)需使用抗組胺劑和類皮質(zhì)激素；
?低溶血作用；
?較高的人體使用安全性，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫80的安全性；
?較高的生理耐受性；
?高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；
?低粘度，即使在高濃度時(shí)，30%濃度溶液亦可無(wú)痛給藥；
?已于近期收入德國(guó)藥典(即將收入到美國(guó)和歐洲藥典)；
本發(fā)明的目的在于提供一種以細(xì)辛腦作為活性成分的注射劑及其制備方法。
[0012]本發(fā)明所述的細(xì)辛腦即理解為α-細(xì)辛腦，但不限于此，細(xì)辛腦也同樣適于本發(fā)明。
[0013]本發(fā)明的注射劑，其特征在于包含α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇、苯甲醇和PH調(diào)節(jié)劑，所述注射溶劑是指注射用水。
[0014]作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的細(xì)辛腦注射劑，主要是包含基于重量份計(jì)的α-細(xì)辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8~12份，丙二醇50份，苯甲醇2.5份和適量的注射溶劑。
[0015]更優(yōu)選的實(shí)施方案是選取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。
[0016]本發(fā)明的注射劑，所述注射溶劑是指注射用水，其中，全量的注射用水:α-細(xì)辛腦的比例為I~10: 10 (ml: mg)。
[0017]更優(yōu)選的實(shí)施方案是全量的注射用水:α-細(xì)辛腦的比例為2: 8 (ml: mg)。
[0018]本發(fā)明的細(xì)辛腦注射劑還可以采用藥學(xué)上可接受的方法凍干，制成凍干制劑。所述凍干工藝中可以加上藥學(xué)上可接受的各種凍干保護(hù)劑，優(yōu)選的是甘露醇。
[0019]本發(fā)明的制備α —細(xì)辛腦注射劑的工藝，包括如下步驟:
a、準(zhǔn)確稱取處方量的α—細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取苯甲醇，配制pH調(diào)節(jié)劑，密封待用；
b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60~70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解；在60~70°C條件下繼續(xù)加入α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入丙二醇、苯甲醇，攪拌均勻；
C、加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻；調(diào)節(jié)pH至6.0~6.1，補(bǔ)加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，即得α —細(xì)辛腦注射液。
[0020]d、上述步驟b中，依次加入丙二醇、苯甲醇后，還可按凍干保護(hù)劑:全量注射用水比例為10: 100 (g: ml)加入凍干保護(hù)劑甘露醇，攪拌溶解；加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，于-40°C預(yù)凍3小時(shí)后，抽真空，采用一次升華法得到α —細(xì)辛腦凍干粉針。
[0021]上述工藝制備的細(xì)辛腦注射劑，具有工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高、臨床使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
[0022]因此，本發(fā)明將為上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等疾病，特別是肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作患者提供一種安全有效的細(xì)辛腦注射劑。
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例1 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為8份，丙二醇為50份，苯甲醇2.5份，不滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、32g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取IOml苯甲醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和IOml苯甲醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.05，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0024]實(shí)施例2 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為10份，丙二醇為50份，苯甲醇2.5份，不滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取IOml苯甲醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和IOml苯甲醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.06，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α -細(xì)辛腦注射液。[0025]實(shí)施例3 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為12份，丙二醇為50份，苯甲醇2.5份，不滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、48g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取IOml苯甲醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和IOml苯甲醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.04，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0026]實(shí)施例4 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為10份，丙二醇為50份，苯甲醇2.5份，甘露醇2.5份，凍干粉針)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取IOml苯甲醇密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α-細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇、IOml苯甲醇和IOg甘露醇，攪拌均勻；加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝，于_40°C預(yù)凍3小時(shí)后，抽真空，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)13.33Pa以下，緩緩升溫至_20°C，使藥液中的水分蒸發(fā)，得到凍干粉針。
[0027]實(shí)施例4復(fù)溶效果:實(shí)施例4樣品長(zhǎng)期放置7個(gè)月復(fù)溶后仍澄清透明。
[0028]對(duì)照例I (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為8份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻(xiàn)CN102973499A實(shí)施例1)
稱取4g α-細(xì)辛腦、32g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.03,補(bǔ)加注射用水至全1000ml,混合均勻,先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)
辛腦注射液。
[0029]對(duì)照例2 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為10份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻(xiàn)CN102973499A實(shí)施例2)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.08,補(bǔ)加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0030]對(duì)照例3 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為12份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻(xiàn)CN102973499A實(shí)施例3)
稱取4g α-細(xì)辛腦、48g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.10,補(bǔ)加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0031]對(duì)照例4:由CN101647774B實(shí)施例1制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對(duì)照例5:由CN101647774B實(shí)施例2制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對(duì)照例6:由CN101647774B實(shí)施例3制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對(duì)照例7 (根據(jù)專利CN101647774B[0032] — [0035]所述方法制得)(基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為10份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α -細(xì)辛腦、40g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細(xì)辛腦和40g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml ;再經(jīng)0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0032]對(duì)照例8 (根據(jù)專利CN101647774B[0032] — [0035]所述方法制得)(基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為15份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α -細(xì)辛腦、60g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細(xì)辛腦和60g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml ;再經(jīng)0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0033]對(duì)照例9 (根據(jù)專利CN101647774B[0032] — [0035]所述方法制得)(基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦1份，HS15為25份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、100g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細(xì)辛腦和100g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml ;再經(jīng)0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。
[0034]實(shí)施例1一實(shí)施例3，對(duì)照例I一對(duì)照例9穩(wěn)定性考察對(duì)比 (A)澄明度
檢測(cè)方法依據(jù):國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)細(xì)辛腦注射液WS-10001- (HD-0437)-2002以及《中國(guó)藥典》2010年版附錄IX H可見異物檢查法儀器和設(shè)備:ΥΒ - 3型澄明度檢測(cè)儀
檢測(cè)方法:取本品20支，擦凈容器外壁，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見異物懸浮(注意不要使藥液產(chǎn)生氣泡)，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢測(cè)(照度:1000~15001x)。
[0035]標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定:不得檢出煙霧狀微粒柱、金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯外來(lái)異物。微細(xì)可見異物如有檢出僅I支，再取20支同法復(fù)試，均不得檢出。
[0036]放置條件:長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，溫度25°C ±2°C，濕度60%土 10%
結(jié)果:
【權(quán)利要求】
1.一種細(xì)辛腦注射液，其特征在于包含主藥α-細(xì)辛腦，增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、助溶劑丙二醇和防腐劑苯甲醇，其中包含基于重量份計(jì)的α-細(xì)辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8~12份，丙二醇50份，苯甲醇2.5份；其制備方法為: a、準(zhǔn)確稱取處方量的α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取苯甲醇，密封待用； b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60~70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解，在60~70°C條件下繼續(xù)加入α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫，依次加入丙二醇、苯甲醇，攪拌均勻，再加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻，調(diào)節(jié)pH至6.0~6.1，補(bǔ)加注射用水至全量，混合均勻，過濾，無(wú)菌分裝，即得α —細(xì)辛腦注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，特征在于采用鹽酸溶液作為pH調(diào)節(jié)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于按常規(guī)方法制成α—細(xì)辛腦凍干粉針，其中凍干保護(hù)劑選自甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，特征在于選取8份、10份或12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑在制備治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑在制備治療肺炎和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的藥物中的應(yīng) 用。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK103877012SQ201310114183
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月21日
【發(fā)明者】張蕊 申請(qǐng)人:張蕊