二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物。本文描述了式(I)化合物，及其用于治療由鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(特別是SGLT2抑制劑)介導(dǎo)的疾病、癥狀及/或病癥治療的用途。
【專利說明】二氧雜-雙環(huán)[3.2.1 ]辛烷-2’ 3’ 4-三醇衍生物
[0001]本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)?zhí)?00980135661.2(PCT/IB2009/053626),申請(qǐng)日2009年8月17日，發(fā)明名稱“二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷_2，3，4-三醇衍生物”的分案申請(qǐng)。
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0002]本發(fā)明關(guān)于二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷_2，3，4-三醇衍生物，晶體結(jié)構(gòu)，藥物組合物，及其作為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑的用途。
【背景技木】
[0003]肥胖為重要健康問題，由于其嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥所致，其包括共發(fā)病，譬如高血壓、胰島素抗藥性、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病及心臟衰竭(總稱為代謝綜合征)。肥胖及其相關(guān)共發(fā)病持續(xù)在發(fā)達(dá)世界中造成上升的健康問題，且也開始影響到發(fā)展中世界。肥胖的負(fù)面健康后果，使其成為美國可預(yù)防死亡的第二個(gè)主要原因，且對(duì)社會(huì)賦予重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)心理作用。參閱 McGinnis M, Foege WH.，"Actual Causes of Death in the UnitedStates"，JAMA, 270，2207-12 (1993)。有需要鑒定和開發(fā)治療及/或預(yù)防肥胖及其有關(guān)聯(lián)的共發(fā)病(特別是第II型(類型2)糖尿病)的新穎藥物。
[0004]就在最近，鈉-葡萄糖共-轉(zhuǎn)運(yùn)(SGLT)抑制劑，特別是SGLT2抑制劑，已被證實(shí)會(huì)阻斷葡萄糖從血管球中的腎濾液的再吸收作用，由此引致尿液中的葡萄糖排泄。當(dāng)過量葡萄糖被排泄時(shí)，有血糖含量的降低、葡萄糖的降低的肝儲(chǔ)存、降低的胰島素分泌，及接著為降低的碳水化合物轉(zhuǎn)化成脂肪，且最后為降低的累積脂肪。預(yù)期SGLT2的選擇性抑制會(huì)通過提升葡萄糖排泄而使血漿葡萄糖正?；Ｒ虼?，SGLT2抑制劑提供一種關(guān)于改善糖尿病癥狀的吸引人方式，而不會(huì)增加體重或低血糖的危險(xiǎn)。參閱Isaji, M.，Current OpinionInvestigational Drugs, 8 (4)，285-292 (2007)。關(guān)于 SGLT 作為治療目標(biāo)的一般回顧，也參閱 Asano, T.等人,Drugs of the Future, 29 (5), 461-466(2004)。
[0005]已被證實(shí)可用于治療NIDDM與肥胖的糖苷的代表性實(shí)例，可參閱下列公開內(nèi)容:美國專利案號(hào) 6，515，117 ;6，414，126 ;7，101，856 ;7，169，761 ；及 7，202，350 ；美國公報(bào)案號(hào) US2002/0111315 ;US2002/0137903 ;US2004/0138439 ;US2005/0233988 ;US2006/0025349 ；US2006/0035841 ；及 US2006/0632722 ;及 PCT 公報(bào)案號(hào) W001/027128 ；W002/044192 ；W002/088157 ；W003/099836 ；W004/087727 ；W005/021566 ；W005/085267 ；W006/008038 ；W006/002912 ；W006/062224 ；W007/000445 ；W007/093610 ;及 TO08/002824。
[0006]某些糖苷為基因毒性，且會(huì)沖擊細(xì)胞的基因物質(zhì)，以致其可為潛在地致突變性或致癌性?；蚨拘晕镔|(zhì)可使用標(biāo)準(zhǔn)檢測法檢`出，譬如活體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞小核試驗(yàn)(MNvit),經(jīng)濟(jì)合作暨發(fā)展組織(OECD)草案試驗(yàn)指引(Draft TG) 487(2007);活體外哺乳動(dòng)物染色體迷行試驗(yàn)，OECD TG473(1997);細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，OECD TG471(1997);哺乳動(dòng)物紅血球小核試驗(yàn)，OE⑶TG474(1997);或其類似試驗(yàn)。因此，仍然需要更有效且安全的治療處理及/或預(yù)防肥胖及其有關(guān)聯(lián)的共發(fā)病，特別是2型糖尿病及相關(guān)病癥?！?br/>【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0007]已發(fā)現(xiàn)式(A)與式(B)化合物充作鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)(SGLT)抑制劑，特別是SGLT2抑制劑；因此，可用于通過此種抑制所介導(dǎo)的疾病治療(例如，與肥胖、2型糖尿病及肥胖相關(guān)和與糖尿病相關(guān)的共發(fā)病有關(guān)聯(lián)的疾病)。這些化合物可以如下文所示的式(A)
與⑶表示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.ー種式(A)或式⑶化合物
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為式(A)化合物。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、こ氧基、F、Cl、氰基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；且 R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、こ氧基、F、C1、氰基、-CF3、-CF2CH3、こ炔基、3-環(huán)氧丙烷基氧基、3_四氧咲喃基氧基或環(huán)丙基。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中 R1為H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、こ氧基、F、Cl、氰基、-CF3或環(huán)丙基；且R2為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、こ氧基、F、Cl、氰基、-CF3> _CF2CH3、こ炔基、3-環(huán)氧丙烷基氧基、3_四氧咲喃基氧基或環(huán)丙基。
5.如權(quán)利要求4的化合物，其中 R1為H、甲基、乙基、甲氧基、こ氧基、F、Cl、氰基、-CF3或環(huán)丙基；且R2為甲基、乙基、甲氧基、こ氧基、F、Cl、氰基、-CF3> -CF2CH3、こ炔基、3-環(huán)氧丙烷基氧基、3_四氧咲喃基氧基或環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其中 R1為甲基、乙基、F、Cl、氰基、CF3或環(huán)丙基；且 R2為甲氧基或こ氧基。
7.ー種化合物，其選自下列組成的組: (IS, 2S, 3S, 4R, 5S)-1-羥甲基-5- [3- (4-甲氧基-芐基)_4_ 甲基-苯基]-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (I S，2S, 3S, 4R, 5S) -5- [3- (4-こ氧基芐基)-4-甲基-苯基]-1-輕甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5- [4-氣-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-輕甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-氟-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-羥甲基 _6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；
2- (4-甲氧基芐基)~4~ ((IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -2, 3, 4- 二羥基 _1_ (輕甲基)_6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3，2，I]辛-5-基)芐腈；
2-(4-こ氧基芐基)~4~ ((IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -2, 3, 4- 二羥基 _1_ (輕甲基)_6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3，2，I]辛-5-基)芐腈； (IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5- [3- (4-こ氧基芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5- {4-氟-3- [4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯基}-1-羥甲基_6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]羊燒~2, 3, 4- 二醇； (IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5- [3- (4-氯芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5- {4-氣-3- [4-(環(huán)氧丙燒-3-基氧基)-芐基]-苯基} -1-輕甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]羊燒-2，3, 4- 二醇；及 (IS, 2S, 3S, 4R, 5S) -5- {4-氣-3- [4-(環(huán)氧丙燒_3~基氧基)-芐基]-苯基} -1-輕甲基_6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]羊燒-2，3, 4- 二醇。
8.ー種化合物，其選自下列組成的組: (IS, 2S, 3S, 4S, 5S)-1-羥甲基-5- [3- (4-甲氧基-芐基)_4_ 甲基-苯基]-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三 醇； (I S，2S, 3S, 4S, 5S) -5- [3- (4-こ氧基芐基)-4-甲基-苯基]-1-輕甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (I S，2S, 3S, 4S, 5S) -5- [4-氣-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-輕甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (I S，2S, 3S, 4S, 5S) -5- [4-氣-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-輕甲基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇； (IS, 2S, 3S, 4S, 5S) -5- [3- (4-こ氧基芐基)-4-氣苯基]-1-輕甲基-6，8- 二氧雜_雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇 '及 (IS, 2S, 3S, 4S, 5S) -5- [3- (4-氯芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇。
9.ー種藥物組合物，其包含⑴如權(quán)利要求1至8中任ー項(xiàng)的化合物；與(ii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
10.如權(quán)利要求1至8中任ー項(xiàng)的化合物在制備用于治療動(dòng)物的肥胖及肥胖相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求1至8中任ー項(xiàng)的化合物在制備用于治療動(dòng)物的2型糖尿病及糖尿病相關(guān)病癥或延遲2型糖尿病相關(guān)病癥的進(jìn)展或發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求9的藥物組合物在制備用于治療動(dòng)物的肥胖及肥胖相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求9的藥物組合物在制備用于治療動(dòng)物的2型糖尿病及糖尿病相關(guān)病癥或延遲2型糖尿病相關(guān)病癥的進(jìn)展或發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/357GK103497199SQ201310128399
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2009年8月17日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月28日
【發(fā)明者】V·馬希蒂, B·M·科爾曼 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠