苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及化合物N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺的多種新晶型。本發(fā)明所述新晶型具有在室溫條件或在含水體系中更穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，因此相對(duì)于現(xiàn)有的晶型，具有更好的穩(wěn)定性。
【專利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物晶體【技術(shù)領(lǐng)域】。具體而言，涉及苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及 其制備方法。 苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型是一些分子和分子組合物的性質(zhì)。相同的分子可能因不同的排列形式而形 成不同的晶體。所述的多晶型具有不同的晶體結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，如溶解度、穩(wěn)定性、熱性質(zhì)、 機(jī)械性質(zhì)、純化能力、X射線衍射圖譜、紅外吸收?qǐng)D譜、拉曼光譜和固態(tài)核磁等。一種或多種 分析檢測(cè)方式可用于區(qū)分同一化合物的不同晶型。
[0003] 發(fā)現(xiàn)藥物活性成分新的晶型(包括無(wú)水物、水合物、溶劑化物）可提供有優(yōu)勢(shì)的加 工性質(zhì)的材料，發(fā)現(xiàn)新的無(wú)水晶型和溶劑化物可以提供具有更好理化特性的物質(zhì)，比如更 好的生物利用度、儲(chǔ)存穩(wěn)定、易加工處理、易提純或作為促進(jìn)轉(zhuǎn)化為其他晶型的中間體晶 型。藥學(xué)上有用的化合物的新晶型也可以幫助改善藥物的性能。它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家為了 優(yōu)化制劑性能而可選用的原料的型態(tài)，例如改善溶出度、改善儲(chǔ)藏期限、更容易加工等。
[0004] DABRAFENIB是一種苯磺酰胺噻唑化合物，它是一種選擇性BRAF阻滯劑，在 BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的I/II期臨床實(shí)驗(yàn)中，已觀察到DABRAFENIB的療 效與可耐受的安全性。DABRAFENIB的化學(xué)名稱為：N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基）-2-(叔 丁基）-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2, 6-二氟苯磺酰胺；化學(xué)式為：C23H2(lF3N50 2S2 ;分子量為： 519. 6;化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種結(jié)構(gòu)式如下所示的苯磺酰胺噻唑化合物的晶型VI，所述晶型VI為水合物；
使用Cu-κα輻射，其X射線粉末衍射在以下2 Θ角度位置具有特征峰：10. 4±0. 2°、 17·6±0·2°、21·6±0·2° 和 25·1±0·2°。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型VI，其特征在于，在以下2Θ角度位置還具有特征 峰：11·2±0·2°、13·1±0·2°、13·3±0·2°、16·7±0·2°、18·3±0·2°、21·2±0·2°、 25·8±0·2°、27·6±0·2° 和 31·8±0·2°。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型VI，其特征在于，在以下2Θ角度位置還具有特征 峰：8·1±0·2°、8·8±0·2°、10·8±0·2°、14·4±0·2°、16·2±0·2°、18·9±0·2°、 19·8±0·2 °、22·5±0·2 °、23·3±0·2 °、23·7±0·2 °、24·6±0·2 °、25·5±0·2 °、 26·3±0·2 °、26·8±0·2 °、27·2±0·2 °、27·6±0·2 °、29·1±0·2 °、30·5±0·2 °、 31. 1±0. 2 °、32. 9±0. 2 °、33. 6±0. 2 °、34. 2±0. 2 °、34. 5±0. 2 °、34. 7±0. 2 °、 35·2±0·2°、35·6±0·2°、36·4±0·2° 和 39·5±0·2°。
4. 權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的晶型VI的制備方法，其特征在于，所述制備方法采 用下述方法中的任意一種： 1) 在室溫，將已知晶型2在如下的溶劑體系中形成的懸浮液攪拌析晶3?10天，然后 將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型VI ;所述溶劑體系選自以下任意一種：（1)水；（2) 水與有機(jī)溶劑的混合物；（3) C5?C8烷烴與有機(jī)溶劑的混合物； 所述懸浮液中，已知晶型2的量為室溫其在所述溶劑體系中的溶解度的1?20倍，優(yōu) 選為1. 5?10倍，更優(yōu)選為2?5倍； 2) 在室溫，將已知晶型2的硝基甲烷或異丙醇溶液置于充滿擴(kuò)散溶劑的密閉氣氛中進(jìn) 行析晶，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型VI ;所述擴(kuò)散溶劑為易揮發(fā)醚類；優(yōu) 選地，所述擴(kuò)散溶劑為石油醚或異丙醚； 所述硝基甲燒或異丙醇溶液的濃度為〇. 1?5mg/mL，優(yōu)選為0. 1?3mg/mL ;所述析晶 的時(shí)間為1周?3周； 3) 在室溫，向已知晶型2在有機(jī)溶劑中形成的溶液中添加水或C5?C8烷經(jīng)，攪拌析晶 3?10天，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型VI ; 所述溶液中，已知晶型2的量為室溫其在所述有機(jī)溶劑中的溶解度的0. 1?1倍，優(yōu)選 為0. 5?1倍，更優(yōu)選為0. 8?1倍； 所述水或C5?C8烷烴與所述有機(jī)溶劑的體積比為0. 1?100:1，優(yōu)選為0. 5?50:1， 更優(yōu)選為〇. 5?5:1 ; 4) 將高溫制備的已知晶型2在如下溶劑體系中形成的溶液冷卻并攪拌析晶3?10天， 然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型VI ;所述溶劑體系選自以下任意一種：（1)水； (2)水與有機(jī)溶劑的混合物；（3) C5?C8烷烴與所述有機(jī)溶劑的混合物； 所述高溫為40°C?溶劑體系的沸點(diǎn)，優(yōu)選為50?80°C ;冷卻后的溫度為0?30°C，優(yōu) 選為室溫； 所述溶液中，已知晶型2的量為高溫其在所述溶劑體系中的溶解度的0. 1?1倍，優(yōu)選 為0. 5?1倍，更優(yōu)選為0. 8?1倍； 上述方法中，所述有機(jī)溶劑為Q?C4醇、C4?C5酯、C2?C 5醚、C3?C4酮、四氫呋喃、 硝基甲烷、乙腈及其混合物。
5. -種結(jié)構(gòu)式如下所示的苯磺酰胺噻唑化合物的晶型VII，
使用Cu-Κα輻射，其X射線粉末衍射在以下2Θ角度位置具有特征峰：7.9±0.2°、 14·5±0·2°、19·4±0·2° 和 24·3±0·2°。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型VII，其特征在于，在以下2Θ角度位置還具有特征 峰：11·6±0·2°、17·7±0·2°、20·6±0·2°、27·8±0·2°、29·2±0·2°、30·1±0·2° 和 32·6±0·2°。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的晶型VII，其特征在于，在以下2Θ角度位置還具有特征 峰：7·1±0·2°、12·5±0·2°、13·7±0·2°、15·7±0·2°、16·3±0·2°、19·1±0·2°、 19·7±0·2 °、20·4±0·2 °、21·7±0·2 °、22·3±0·2 °、22·9±0·2 °、23·2±0·2 °、 25·0±0·2 °、25·3±0·2 °、25·5±0·2 °、26·3±0·2 °、26·8±0·2 °、28·4±0·2 °、 29·0±0·2°、29·6±0·2°、35·3±0·2° 和 38·4±0·2°。
8. 權(quán)利要求5?7中任一項(xiàng)所述的晶型VII的制備方法，其特征在于，所述制備方法采 用下述方法中的任意一種： 1) 在室溫，向已知晶型2在有機(jī)溶劑中形成的溶液中添加水或C5?C8烷經(jīng)，攪拌析晶 1?30分鐘，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型VII ; 所述有機(jī)溶劑為乙醚、1，4二氧六環(huán)或C2?C3醇； 所述溶液中，已知晶型2的量為室溫其在所述有機(jī)溶劑中的溶解度的0. 1?1倍，優(yōu)選 為0. 5?1倍，更優(yōu)選為0. 8?1倍； 所述水或C5?C8烷烴與所述有機(jī)溶劑的體積比為0. 1?100:1，優(yōu)選為0. 5?50:1， 更優(yōu)選為〇. 5?5:1 ; 2) 在室溫，將已知晶型2的乙酸異丙酯溶液置于充滿擴(kuò)散溶劑的密閉氣氛中進(jìn)行析 晶，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型VII ;所述擴(kuò)散溶劑為易揮發(fā)醚類溶劑；優(yōu) 選地，所述擴(kuò)散溶劑為石油醚或異丙醚； 所述乙酸異丙酯溶液的濃度為〇. 1?5mg/mL，優(yōu)選為0. 1?3mg/mL ;析晶時(shí)間為1周? 3周； 3) 在室溫，將無(wú)定形物在C3?C4醇中形成的懸浮液攪拌析晶，然后將析出的晶體分離、 干燥，得到所述晶型VII ; 所述懸浮液中，無(wú)定形物的量為室溫其在所述c3?C4醇中的溶解度的1?20倍，優(yōu)選 為1. 5?10倍，更優(yōu)選為2?5倍； 4) 將晶型VI升溫至完全脫去溶劑，然后自然冷卻至室溫，即得到所述晶型VII ;優(yōu)選 地，所述升溫為以l〇°C /min的速率升溫至125°C ; 5) 將已知晶型2的乙酸乙酯溶液室溫?fù)]發(fā)進(jìn)行析晶，然后將析出的晶體分離、干燥，得 到所述晶型VII ; 所述乙酸乙酯溶液中，已知晶型2的量為室溫其在乙酸乙酯中的溶解度的0. 1?1倍， 優(yōu)選為0. 5?1倍，更優(yōu)選為0. 8?1倍。
9. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種權(quán)利要 求1?3和5?7中任一項(xiàng)所述的苯磺酰胺噻唑化合物的晶型VI或晶型VII，以及至少一 種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10. 權(quán)利要求1?3和5?7中任一項(xiàng)所述的苯磺酰胺噻唑化合物的晶型VI或晶型 VII在制備具有抑制一種或多種Raf家族激酶的作用的藥物中的用途。
11. 一種治療或預(yù)防與一種或多種Raf家族激酶相關(guān)的疾病的方法，其特征在于，所述 方法包括給與需要的患者治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求9所述的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104109159SQ201310134894
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月17日
【發(fā)明者】勞海萍, 章中華, 盛曉紅, 盛曉霞 申請(qǐng)人:杭州普曬醫(yī)藥科技有限公司