專利名稱：噻吩并2，4取代嘧啶類化合物及其藥物組合物與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及噻吩并2，4取代嘧啶類化合物及其藥物組合物與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤分子靶向治療是基于對(duì)腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)的關(guān)鍵分子通過化學(xué)或生物學(xué)手段選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。靶向治療的特點(diǎn)為:特異性高，選擇性強(qiáng)，毒副作用較輕；聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，它可加強(qiáng)傳統(tǒng)化療、放療的療效，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，以Gleevec (STI571,伊馬替尼，商品名為格列衛(wèi))為代表的靶向藥物為腫瘤化療開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代。腫瘤靶向治療在短短幾年內(nèi)得到了迅速發(fā)展。腫瘤靶向治療的出現(xiàn)已對(duì)傳統(tǒng)給藥觀念和模式構(gòu)成沖擊，例如，因毒副作用小，靶向藥物在I期臨床試驗(yàn)中往往無法達(dá)到劑量限制性毒性和最大耐受劑量；用靶向治療藥物時(shí)，無需用最大耐受劑量即可達(dá)到滿意療效。因此，腫瘤靶向治療是腫瘤治療的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。Aurora激酶是一組三種高度同源的絲氨酸一蘇氨酸蛋白激酶在有絲分裂過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。Aurora家族分為AuroraA、AuroraB和AuroraC。從1995年發(fā)現(xiàn)到1998年第一次應(yīng)用到人體癌變組織表達(dá)的觀察，這些激酶成為腫瘤學(xué)業(yè)界學(xué)術(shù)與生產(chǎn)雙方面的緊張調(diào)研對(duì)象。這項(xiàng)努力取得了豐碩的成果，到目前為止，10余種Aimm1激酶抑制劑通過了早期臨床評(píng)價(jià)。這些帶有典型特征的復(fù)合物相對(duì)于其他絕大多數(shù)激酶而言具有很好的選擇性，他們中的大部分的交叉反應(yīng)即激酶的一個(gè)微小設(shè)置是與腫瘤生物學(xué)有關(guān)的，這其中最顯著的代表是Abl和Flt-3激酶。Aurora激酶抑制劑可以再細(xì)分到三個(gè)普遍種類:擁有的對(duì)Aurora-A的選擇性超過Aurora-B的選擇性,擁有的對(duì)Aurora-B的選擇性超過Aurora-A的選擇性,第三種蛋白抑制劑則同時(shí)擁有對(duì)Aurora-A和Aurora-B的選擇性。Aurora激酶和有絲分裂Aurora-A:Aurora-A是包含在有絲分裂早期活動(dòng)的調(diào)節(jié)中，也包括參與有絲分裂。蛋白質(zhì)的表達(dá)和激酶活性在細(xì)胞周期G2階段的上升并在早期有絲分裂中達(dá)到頂峰(Meraldi 等人，2004 ;Carmena and Earnshaw, 2003 ;Andrew 等人，2003)。從對(duì)單極紡錘體的頻繁觀察中發(fā)現(xiàn)，Aimm1-A的消耗導(dǎo)致參與有絲分裂延遲，并標(biāo)志著紡錘體的分裂。在分子水平，Aimm1-A在有絲分裂其余過程中起到的作用被完全闡明；然而，有一些決定性的發(fā)現(xiàn)可以幫助解釋某些資料對(duì)Aimm1-A的禁用并幫助鑒別其特殊的生物標(biāo)志物。Aurora-B:Aurora-B是催化合成染色體乘客復(fù)合體(CPC)的組成成分，決定了有絲分裂的連續(xù)進(jìn)行與完成。此復(fù)合物由四種蛋白質(zhì)組成，即Aurora-Β,存活素(survivin),INCENP和borealin。該復(fù)合物的非催化組分則部分起到調(diào)節(jié)局限和激活A(yù)urora-B的作用。該復(fù)合物任何組分的消耗，都能對(duì)其他組分產(chǎn)生負(fù)面影響，并且破壞有絲分裂的連續(xù)進(jìn)行。存活素(survivin) , INCENP和borealin都是Aurora-B的已知基質(zhì)，盡管存活素(survivin)和borealin對(duì)磷酸化的影響還是未知的，但就INCENP而言,似乎在反饋環(huán)中是起到了積極的作用(Andrew 等人，2003 ；Carmena and Earnshaw, 2003 ；Meraldi 等人，2004)。Aurora-C:Aurora_C是Aurora激酶中研究最少的，而且其在有絲分裂中的具體作用并沒有明確的定義。Aimm1-C在較低水平的大多數(shù)體細(xì)胞組織中的表現(xiàn)，明顯不及Aurora-A或者Aurora-B。Aurora-C在睪丸組織中的高度表達(dá)是唯一的例外。與此表達(dá)譜相一致的，通過純合子與雜合子對(duì)比小鼠實(shí)驗(yàn)確定了其在細(xì)胞核減數(shù)分裂中的關(guān)鍵作用。這些小鼠表現(xiàn)出一個(gè)很正常的生理機(jī)能，但也有缺陷精子導(dǎo)致的低生育力(Zhou H，KuangJ, Zhong L, et.al, Nat.Gent,1998,20(2):189-193; Littlepay LE, Wu H, Andresson Τ,et.al, Proc Natl Acad SciUSA，2002，99 (24): 15440-15445)，這些與畸變?nèi)旧w凝結(jié)和多倍性有關(guān)。Aurora激酶與癌細(xì)胞從20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)以來，豐富的科學(xué)與臨床數(shù)據(jù)已然顯示了 Aimm1激酶與人類癌癥進(jìn)展之間的強(qiáng)烈聯(lián)系。Aurora-A 有 20ql3.2 (Zhou H, Kuang J, Zhong L, et.al, Nat.Gent,1998,20(2):189-193)基因組領(lǐng)域即與人類癌癥有緊密聯(lián)系的基因圖譜。在許多癌細(xì)胞中葉觀察到超表達(dá)的Aurora-A蛋白。Aurora-A在體外的異位超表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞顯示諸如中心體擴(kuò)增、非整倍體、染色體不穩(wěn)定、端粒延長(zhǎng)等多種癌細(xì)胞特征。觀察發(fā)現(xiàn)，Aurora-A自身表達(dá),或者激活搭檔 TPX-2 (Hirota 等人，2003 ;Bayliss 等人，2003 ;Eyers and Mailer, 2004 ；Kufer等人,2002 ;Satinover等人,2004),與人類癌細(xì)胞染色體不穩(wěn)定有關(guān)。此外，Aurora-A與腫瘤抑制的決定性主因有關(guān)并對(duì)此產(chǎn)生負(fù)面調(diào)節(jié)?；蛟S其中最引人注目的一點(diǎn)是P53，由于Aurora-A促進(jìn)mdm2-mediated而 退化并抑制其轉(zhuǎn)錄活性。無論如何，Aurora-A并不堅(jiān)持細(xì)胞在體外的轉(zhuǎn)化和超表達(dá)位置不在通常的活躍腫瘤細(xì)胞中，因此不是一個(gè)常規(guī)的蛋白質(zhì)。綜合來看，這些觀察表明Aimm1-A通常要求其他無規(guī)則的致癌基因被轉(zhuǎn)化。這個(gè)的潛在影響是，Aimm1-A的選擇性抑制作用可能只對(duì)特定的癌細(xì)胞顯示抗癌活性或者在與其他藥物結(jié)合時(shí)才能達(dá)到最好的使用效果。前述的耗損研究中去除Aimm1-A經(jīng)常導(dǎo)致有絲分裂重大缺陷，似乎與此形成了鮮明的對(duì)比。出現(xiàn)這種差異的原因可能是由于這些研究使用的癌細(xì)胞株數(shù)量相對(duì)較少。很可能Aurora-A抑制劑的真正影響只被顯露一次而選擇性抑制性則已被廣泛的應(yīng)用到癌細(xì)胞中。與假設(shè)相一致的，Aimm1-A抑制與其他療法相結(jié)合可能的好處已經(jīng)有某些團(tuán)隊(duì)作出了說明，Aimm1-A有消耗對(duì)于敏感癌細(xì)胞由于化療藥物如紫杉烷類、順鉬和電離輻射等產(chǎn)生的細(xì)胞毒素的作用。Aurora-B在17p13.1基因組區(qū)域的基因圖譜在某些人類癌癥區(qū)域有變化(ZengWF, Navaratne K, Prayson RA, et.al, J Clin Pathol,2007,60(2):218-221)。Aurora-B的mRNA和蛋白質(zhì)本身在癌癥和在蛋白質(zhì)表達(dá)與一些有報(bào)道類型的嚴(yán)重疾病腫瘤上頻繁超表達(dá)。Aimm1-B與癌癥之間除了這些直接聯(lián)系外，更需要注意CPC蛋白質(zhì)，其與Aurora-B合作表現(xiàn)，或由Aimm1-B調(diào)節(jié)，也常被過度表達(dá)或者被夸張為癌癥。盡管癌癥的關(guān)鍵與Aimm1-B在細(xì)胞分裂過程中的聯(lián)系并不十分緊密，它不在體外轉(zhuǎn)錄且并不會(huì)普遍在體內(nèi)形成腫瘤。一個(gè)重要的例外是在Aurora-B已經(jīng)在p53細(xì)胞突變形式上超表達(dá)腫瘤發(fā)生的行為(Manfredi MG, Ecsedy JA, Meetze KA, Proc Natl Acad Sci USA, 2007,104(10):4106-4111.)。從這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雖然Aurora-B本身并不是癌基因，但它可以充當(dāng)其他致癌基因突變形成腫瘤的合作伙伴。與此一致的概念是，Aimm1-B可增強(qiáng)Rasnediated的轉(zhuǎn)化,但Aurora-Β與短束RNA的耗損可以抑制Ras的轉(zhuǎn)變。對(duì)于Aurora-B作為一個(gè)重要的抗癌物質(zhì)的目標(biāo)還需要進(jìn)一步研究，包括Aurora-B耗損對(duì)于敏感癌細(xì)胞的療法，例如烷化劑和電離輻射的細(xì)胞毒作用。最近的數(shù)據(jù)表明，在許多有絲分裂過程中,Aurora-B與Aurora-C的作用重疊。雖然Aurora-C在人類癌細(xì)胞株數(shù)量上觀察，但Aurora-C在腫瘤的發(fā)生具有明顯作用的說法尚未確定。Aurora激酶小分子抑制劑作為化學(xué)探針Aurora激酶活性的消耗使用諸如siRNA和激酶失活蛋白的表達(dá)技巧,有助于預(yù)測(cè)Aurora 抑制劑的生物輪廓(Morrow CJ, Tighe A, Johnson VL, et.al, J CellSci, 2005,118:3639-3652)抑制劑是必需的。以下為已經(jīng)公開的Aurora抑制劑(復(fù)合物1_6)的化
學(xué)結(jié)構(gòu)式。
權(quán)利要求
1.通式為(I)、( II )、( III)、( IV )的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述C^5烷基或C3_8環(huán)烷基為至少有一個(gè)H原子被羥基、氣原子或氣基取代的Cu燒基或C3_8環(huán)燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述X1與所述X2同時(shí)或獨(dú)立為NH或NCH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述RpR2同時(shí)或獨(dú)立選自下列結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述X1與所述X2均為N，X3> X4同時(shí)或獨(dú)立為N、O或CH，所述RpR2同時(shí)或獨(dú)立選自下列結(jié)構(gòu):
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述&、R2同時(shí)或獨(dú)立為
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，選自如下化合物之一: N2- (4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2，4-二胺； N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2- (4-甲基芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺； N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2- (3-甲基芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺； N2- (3-氟芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺；N2- (3-溴芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺；N2- (4-溴-2-氟芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； 2-(4-氟苯基)-1-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)乙酮； N2- 二苯甲基-N4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2-C 1-芐基哌啶-4-取代)-N4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N2- ((2-氯吡啶-4-取代)甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2，4-二胺； N2-(苯并[d][l，3] 二氧戊烷-5-取代甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺； N2- (2-氟芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺；(3-氯苯基)(4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-取代)甲酮； N2- (4-氯芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺；N2- (2-氯-6-氟芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N2-(2，6-二氯芐基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺； N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2- (4-(三氟甲基)芐基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4- 二胺； N2- (4-氯苯乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4- 二胺； N2-(2，4-二氟苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺； (4-氯苯基)-(4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)甲酮； (5-氯-2-氟苯基)-(4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)甲酮； 2-(2-氯苯基)-1-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)乙酮； (4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)(1-苯基環(huán)丙烷基)甲酮； N2- (3-溴苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺；(4-溴苯基)-(4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)甲酮； N4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2- (3-嗎啡啉基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N2-(聯(lián)苯基-4-取代)-N4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2- (3-甲基哌嗪-1-取代)噻吩并[3，2-d]嘧唆~4~胺； N2- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2，4-二胺；`` N2- (4-溴-3-氟苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N2- (3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2，4-二胺； N- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-(哌嗪-1-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；N2- (2，6_ 二乙基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4- 二胺； (4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-取代)(吡啶-2-取代)甲酮； N- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2- (4- (4-甲基哌嗪_1_取代)哌啶-1-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺； N- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-4-嗎啡啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4- (4- (2- (5-氟-2-甲基苯胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯； N4-甲基-N2- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N4-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4- 二胺； N2，N4- 二甲基-N2，N4- 二苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； `4，4' _(噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二取代)二嗎啡啉； (4- (4- (4-嗎啡啉基苯胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酉旨； 4- (4- (4- (4-嗎啡啉基苯胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯； N2- (3，4-二甲氧基苯基)-N4- (4-嗎啡啉基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4_ 二胺； N2- (4-氟-2-甲基苯基)-N4- (4-嗎啡啉基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4- 二胺； N- (3，4- 二甲氧基苯基)-4-嗎啡啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4- (4-嗎啡啉基苯基)-N2-(吡啶-2-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N-甲基-4-嗎啡啉基-N-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-取代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-(4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_取代)哌嗪_1_取代)苯甲酸乙酯； N4- (4-氟-2-甲基苯基)-N2-(吡啶-3-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺； N4- (4-氟-2-甲基苯基)-N2-甲基-N2-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4- 二胺； 2-(2，6_ 二甲氧基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_胺； N2，N4- 二(4-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4- 二胺； N4-苯基-N2- (5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4- 二胺； N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2- (3-甲基芐基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二胺鹽酸鹽； (4- (4- (5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-取代)(吡啶-4-取代)甲酮鹽酸鹽； 2-(4-氟苯基)-1-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-取代)哌啶-1-取代)乙酮甲磺酸鹽； #-(3-溴芐基)-#-(5_甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺甲磺酸鹽。
9.一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于，由權(quán)利要求1-8任一所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子與藥學(xué)上可接受的載體組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子在制備靶向抗腫瘤藥物、預(yù)防和/或治療癌癥、感染、炎癥及自身免疫疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通式為(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)的噻吩并2，4取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子及其藥物組合物與應(yīng)用。上述噻吩并2，4取代嘧啶類化合物可以有效抑制Aurora激酶的異常表達(dá)，對(duì)Aurora-A和Aurora-B有特別的抑制作用，可應(yīng)用于分子靶向治療的新領(lǐng)域，對(duì)于過度增生疾病，特別是對(duì)子宮頸瘤細(xì)胞，人巨噬細(xì)胞系白血病細(xì)胞，人T淋巴細(xì)胞系癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制活性。
文檔編號(hào)A61P31/00GK103242341SQ20131013812
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者蔡倩, 涂正超, 劉丹, 羅金鳳 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院