專(zhuān)利名稱(chēng)：一種咪喹莫特泡囊凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種藥物泡囊凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
咪喹莫特(Imiquimod，S-26308或R-837)，化學(xué)名為1_(2_甲基丙基)_1Η_咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺，是一種非核苷類(lèi)異環(huán)咪唑喹啉胺類(lèi)藥物，為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)嗅，無(wú)味，在水或乙醚中幾乎不溶或不溶，在乙醇、甲醇或丙酮中溶解極微，在冰醋酸中溶解，在0.lmol/L鹽酸溶液中微溶，在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶或不溶。咪喹莫特最初是治療外生殖器疣的外用新型免疫調(diào)節(jié)藥物，主要通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。目前上市的咪喹莫特劑型有霜?jiǎng)┖?%、3.75%乳膏等外用制劑，主要用于治療人乳頭瘤病毒感染引發(fā)的外生殖器和肛周尖銳濕疣、光化性角化病、皮膚基底癌和黑色素瘤等皮膚疾病。咪喹莫特外用制劑使用方便、劑量可控，與手術(shù)切除、冷凍治療、化學(xué)治療等方法相比，具有對(duì)皮膚組織破壞性小，療效好，復(fù)發(fā)率低，順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)。但是，目前臨床用制劑在皮膚用藥部位的藥物濃度低，而用藥量大，相當(dāng)部分藥物透皮吸收進(jìn)入體內(nèi)，因而存在瘙癢、紅斑、燒灼感、觸痛、潰瘍、糜爛、疼痛等局部毒副作用，以及偶見(jiàn)有疲勞、發(fā)熱、流感樣癥狀、頭痛、腹瀉和肌痛等系統(tǒng)不良反應(yīng)，從而限制了咪喹莫特的臨床應(yīng)用。泡囊是非離子表面活性劑(可單用、合用，或配合其它脂質(zhì)使用)，在溶液中自組裝形成、結(jié)構(gòu)類(lèi)似于生物膜的新型給藥系統(tǒng)，具有很好的組織相容性和細(xì)胞親和性。其結(jié)構(gòu)、組成以及體內(nèi)外性質(zhì)與脂質(zhì)體相似，親水性核心和疏水性脂質(zhì)雙分子層對(duì)親水性藥物、疏水性藥物甚至難溶性藥物均可包載，并且由于其結(jié)構(gòu)組成中不含易氧化變質(zhì)的磷脂，而比脂質(zhì)體更穩(wěn)定，是一類(lèi)很有前景的新型給藥系統(tǒng)。皮膚角質(zhì)層 是機(jī)體重要的保護(hù)屏障，藥物直接應(yīng)用幾乎不能透過(guò)。普通制劑的藥物透過(guò)皮膚后難以在皮膚內(nèi)滯留而進(jìn)入體內(nèi)，往往通過(guò)增大藥量以維持局部有效濃度，因而帶來(lái)全身毒性。而將藥物制成泡囊后，因生物相容性好，而易于進(jìn)入皮膚，并可在皮內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，進(jìn)而持續(xù)向作用部位釋放藥物，具有緩釋作用，可增加藥物的生物利用度，提高療效，亦能減少進(jìn)入全身的藥量，降低藥物的毒性。并且，當(dāng)泡囊粒徑< 300nm時(shí)，泡囊更易于透過(guò)角質(zhì)層進(jìn)入皮膚。但是，泡囊混懸液對(duì)皮膚的粘著性差，直接使用，藥物容易流失。凝膠劑為藥物與卡波姆(CP)、聚維酮(PVP)、羥丙甲基纖維素等凝膠基質(zhì)混合，制成的稠厚液體或半固體制劑，廣泛應(yīng)用于緩、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統(tǒng)。凝膠劑用于皮膚局部治療，能緊密粘附于皮膚表面，具有良好的生物相容性，藥物易吸收，其大分子纏繞對(duì)藥物分子產(chǎn)生緩釋作用，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，提高療效，且不污染衣物，穩(wěn)定性好。但是，凝膠劑不能在皮膚內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，因而難以增加皮膚內(nèi)局部藥物濃度。將凝膠基質(zhì)與載藥泡囊混合制成的泡囊凝膠劑，可利用凝膠的粘著性，避免泡囊在使用時(shí)從皮膚表面滑落，但要盡量克服其大分子纏繞對(duì)泡囊進(jìn)入皮膚的阻撓。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有外用制劑在臨床皮膚病治療中存在的不足，提供一種不同于普通制劑的咪喹莫特泡囊凝膠劑，它能在皮膚內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，從而增加皮膚局部的藥物濃度，減少透過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)的藥量。本發(fā)明還提供該泡囊凝膠劑的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明咪喹莫特泡囊凝膠劑是以包載咪喹莫特的泡囊混懸液，與凝膠基質(zhì)制備而成，每克該泡囊凝膠劑包括:咪喹莫特I IOOmg,制備泡囊的表面活性劑5 200mg,凝膠基質(zhì)材料10 120mg，三乙醇胺I 80mg，緩沖溶液適量。其中，所述制備泡囊用表面活性劑包括1.5 20mg聚氧乙烯脂肪酸醚類(lèi)2 40mg聚氧乙烯聚氧丙烯類(lèi)和1.5 ISOmg選自脂肪酸山梨坦類(lèi)、聚山梨酯類(lèi)中的一種或多種。其中，所述聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)選自桂基醇聚氧乙烯23月醚(Bri j30)、鯨蠟醇聚氧乙烯2醚(Bri j52)、硬脂醇聚氧乙烯2醚(Bri j72)、硬脂醇聚氧乙烯20 (Bri j78);所述聚氧乙烯聚氧丙烯類(lèi)選自 Poloxamerl24、Poloxamerl88> Poloxamer237> Poloxamer407 ;所述脂肪酸山梨坦類(lèi)選自單月桂酸山梨坦(Span20)、單棕櫚酸山梨坦(Span40)、單硬脂酸山梨坦(Span60)、單油酸山梨坦(Span80)、三油酸山梨坦(Span85);所述聚山梨酯類(lèi)選自聚氧乙烯20山梨坦單月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯20山梨坦單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯20山梨坦單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯20山梨坦單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯20山梨坦三油酸酯(Tween85)。其中，所述的凝膠基質(zhì)材料包括2.5 40mg卡波姆(CP)、2.5 80mg聚維酮(PVP)和5 20mg纖維素類(lèi)衍生物。所述卡波姆選自CP934、CP940、CP941或CP980中的一種或多種；所述聚維酮選自PVP K25、PVP K30、PVP K60或PVP K90中的一種或多種；所述纖維素類(lèi)衍生物選自羥丙纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲纖維素或羥乙甲纖維素中的一種或多種。本發(fā)明還進(jìn)一步提供所述藥物泡囊凝膠劑的制備方法，其包括如下步驟:第一步:制備泡囊將處方量的所述制備泡囊的表面活性劑，用適量有機(jī)溶劑溶解完全后，與處方量的藥物混合超聲，再采用注入法或薄膜分散法與緩沖溶液混合乳化，攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑后，得到藥物泡囊混懸液；第二步:制備泡囊凝膠劑分別取處方量的凝膠基質(zhì)材料，加適量水，放置使充分溶脹，然后用適量三乙醇胺調(diào)pH5 9，研勻，即得凝膠基質(zhì)，將藥物泡囊混懸液加入凝膠基質(zhì)中，最后加緩沖溶液至處方量，充分研勻，即得藥物泡囊凝膠劑。其中，所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或三氯甲烷中的一種或多種。其中，所述的緩沖溶液選自pH3.6 9.5的硼酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液中的一種或多種。本發(fā)明將藥物先與聚氧乙烯脂肪酸醚類(lèi)等表面活性劑制成泡囊后，再與卡波姆和聚維酮等共同制成的凝膠基質(zhì)混合制備而成，通過(guò)皮膚局部應(yīng)用，可增強(qiáng)藥物在藥部位的皮膚中滯留，從而增強(qiáng)療效，降低毒副作用 。本發(fā)明泡囊凝膠劑中泡囊粒徑、凝膠基質(zhì)對(duì)藥物進(jìn)入皮膚的效果均有影響。泡囊處方中表面活性劑(HLB值1.8 30，越小越親脂，越大越親水)的選擇，在使用親水親油性均較好的Brij后,可促進(jìn)親油性的Span和親水性的Poloxamer在自組裝形成泡囊過(guò)程中的相互嵌合，利于在高速攪拌乳化過(guò)程中形成更小的乳滴，進(jìn)而制得粒徑小且分散性好的泡囊。故本專(zhuān)利制得的泡囊粒徑在200nm左右，而有利于泡囊進(jìn)入皮膚。凝膠基質(zhì)采用CP和PVP混合物，較單用CP的，對(duì)制劑中藥物進(jìn)入皮膚的干擾少，能增加藥物的粘著性和提高載藥泡囊進(jìn)入皮膚的速度，進(jìn)而改善藥物的作用特點(diǎn)，在體外具有顯著的緩釋作用。體外透皮試驗(yàn)表明，與市售乳膏、凝膠劑相比，本發(fā)明泡囊凝膠劑能顯著增加藥物在動(dòng)物皮內(nèi)的滯留量，具有促使藥物在作用部位富集，并減少透過(guò)皮膚藥量的特點(diǎn)，它有利于減少用藥局部以外的藥物作用，從而降低毒副作用，可顯著改善現(xiàn)有制劑的不足，高效低毒治療相關(guān)皮膚病。


圖1為光學(xué)顯微鏡觀察的載藥泡囊形態(tài)圖(X400)；圖2為載藥泡囊的粒徑分布圖；圖3為由不同凝膠基質(zhì)制備的泡囊凝膠劑的體外藥物釋放曲線(n=3)；

圖4為泡囊凝膠劑與對(duì)照制劑的體外藥物釋放曲線(n=3)；圖5為泡囊凝膠劑與對(duì)照制劑中藥物的累積透過(guò)皮膚的藥量(n=3)；圖6為不同時(shí)間泡囊凝膠劑與對(duì)照制劑中藥物在皮膚內(nèi)的滯留量(n=3)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明泡囊凝膠劑中的泡囊混懸液的制備過(guò)程，是先將非離子表面活性劑溶解在有機(jī)溶劑中，再加入處方量的藥物，超聲后，采用注入法將水相(緩沖溶液)弓I入有機(jī)相中混合，通過(guò)自組裝方式形成泡囊混懸液，再與事先制備好的凝膠基質(zhì)混合而成的。本發(fā)明制備的泡囊混懸液所包載的咪喹莫特是難溶性藥物。經(jīng)過(guò)對(duì)部分考察項(xiàng)目進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn):本發(fā)明所述的載藥泡囊的制備方法，對(duì)模型藥物沒(méi)有特定要求，可以采用同樣處方、同樣的制備方法，包載不同性質(zhì)的藥物，如維甲酸、5-FU。制得的泡囊混懸液可進(jìn)一步制成泡囊凝膠劑。本發(fā)明泡囊凝膠劑中的凝膠基質(zhì)的制備過(guò)程，是先將基質(zhì)材料加水充分溶脹，然后調(diào)節(jié)PH使形成凝膠基質(zhì)。其材料采用CP和PVP，還可選擇加入羥丙甲纖維素混合使用，通過(guò)調(diào)節(jié)比例制備成適宜的凝膠基質(zhì)。實(shí)施例1:1、咪喹莫特泡囊混懸液的制備分別取處方量IOmg Brij78 (HLB 值為 15.3)、IOmg Span85 (HLB 值為 1.8)、20mgSpan40 (HLB值為6.7)、20mg Poloxamerl88 (HLB值為29)于西林瓶中，加入有機(jī)溶劑，在60°C水浴條件下磁力攪拌(2000r/min)使完全溶解,加入IOmg咪喹莫特(< 80目),攪拌均勻后，于60°C水浴中超聲3min，即得有機(jī)相。在攪拌狀態(tài)下將事先保溫于60°C的PBS(pH7.3)快速倒入有機(jī)相中密閉攪拌lOmin，然后轉(zhuǎn)移至在37°C水浴中，在2000r/min敞開(kāi)攪拌3h，揮去乙醇和乙酸乙酯，得咪喹莫特泡囊混懸液(簡(jiǎn)稱(chēng):泡囊混懸液)。采用同樣的制備方法，不加藥物，制得空白泡囊混懸液，供制備對(duì)照制劑用。
2、咪喹莫特泡囊凝膠劑的制備分別取處方量15mg CP940、15mg PVP K30，各加水適量，放置使充分溶脹后，用三乙醇胺將CP溶液調(diào)節(jié)至PH5 9，再加入PVP溶液研勻，即得凝膠基質(zhì)。將制好的泡囊混懸液加入凝膠基質(zhì)中，最后加緩沖溶液至處方量，充分研勻，得細(xì)膩均勻的乳白色半固體，即咪喹莫特泡囊凝膠劑(含量0.33%，pH7.2，簡(jiǎn)稱(chēng):泡囊凝膠劑)。采用同樣制備方法，但將處方量藥物混懸在充分溶脹的PVP溶液中，與調(diào)好pH的PVP混勻，再加入空白泡囊混懸液，制得同樣含量的空白制劑加藥的咪喹莫特凝膠劑(藥物沒(méi)有用泡囊包載，但與咪喹莫特泡囊凝膠劑的組分完全一致，簡(jiǎn)稱(chēng):凝膠劑)，供對(duì)照用。3、咪喹莫特泡囊的形態(tài)觀察制備三批泡囊混懸液，用玻棒蘸取均勻涂展在載玻片上，在光學(xué)顯微鏡(X 400)下觀察，結(jié)果:各批泡囊細(xì)小而均勻,見(jiàn)圖1。4、泡囊的平詢粒徑及表面Zeta電位測(cè)定制備三批泡囊混懸液，用粒徑電位分析儀測(cè)定其平均粒徑及表面電位，結(jié)果如表
1。粒徑分布圖，見(jiàn)圖2。
表1.咪喹莫特泡囊的粒徑及表面電位(n=3)
權(quán)利要求
1.一種咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特征在于，該凝膠劑是以包載咪喹莫特的泡囊混懸液，與凝膠基質(zhì)制備而成，每克該泡囊凝膠劑包括:咪喹莫特I lOOmg，制備泡囊用表面活性劑5 200mg，凝膠基質(zhì)材料10 120mg，三乙醇胺I 80mg，緩沖溶液適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特征在于，所述制備泡囊用表面活性劑包括1.5 20mg聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)、2 40mg聚氧乙烯聚氧丙烯類(lèi)和1.5 180mg選自脂肪酸山梨坦類(lèi)、聚山梨酯類(lèi)中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特征在于，所述聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)選自月桂醇聚氧乙烯23月醚、鯨蠟醇聚氧乙烯2醚、硬脂醇聚氧乙烯2醚、硬脂醇聚氧乙烯20醚；所述聚氧乙烯聚氧丙烯類(lèi)選自Poloxamerl24、Poloxamerl88、Poloxamer237、Poloxamer407 ;所述脂肪酸山梨坦類(lèi)選自單月桂酸山梨坦、單棕櫚酸山梨坦、單硬脂酸山梨坦、單油酸山梨坦、三油酸山梨坦；所述聚山梨酯類(lèi)選自聚氧乙烯20山梨坦單月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨坦單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20山梨坦單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨坦單油酸酯、聚氧乙烯20山梨坦三油酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特征在于，所述的凝膠基質(zhì)材料包括2.5 40mg卡波姆、聚維酮2.5 80mg和5 80mg纖維素類(lèi)衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特征在于，所述卡波姆選自CP934、CP940、CP941或CP980中的一種或多種；所述聚維酮選自PVP K25、PVP K30、PVP K60或PVPK90中的一種或多種；所述纖維素類(lèi)衍生物選自羥丙纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲纖維素或羥乙甲纖維素中的一種或多種。
6.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑的制備方法，其包括如下步驟: 第一步:制備泡囊 將處方量的所述制備泡囊的表面活性劑，用適量有機(jī)溶劑溶解完全后，與處方量的咪喹莫特混合超聲，再采用注入法或薄膜分散法與緩沖溶液混合乳化，攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑后，得到藥物泡囊混懸液； 第二步:制備泡囊凝膠劑 分別取處方量的凝膠基質(zhì)材料，加適量水，放置使充分溶脹，然后用適量三乙醇胺調(diào)PH5 9，研勻，即得凝膠基質(zhì)，將藥物泡囊混懸液加入凝膠基質(zhì)中，最后加緩沖溶液至處方量，充分研勻，即得咪喹莫特泡囊凝膠劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的咪喹莫特泡囊混懸液的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或三氯甲烷中的一種或多種；所述的緩沖溶液選自pH3.6 9.5的硼酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種咪喹莫特泡囊凝膠劑及其制備方法，該泡囊凝膠劑是由咪喹莫特與Brij、Span、Poloxamer等非離子表面活性劑通過(guò)自組裝制成泡囊混懸液后，再與卡波姆、聚維酮的混合凝膠基質(zhì)制成凝膠劑。通過(guò)皮膚局部應(yīng)用，治療外生殖器疣、光化性角化病、皮膚基底癌和黑色素瘤等疾病。在卡波姆凝膠基質(zhì)中加入聚維酮，可使體外釋藥量提高42.1%，有利于增加藥物進(jìn)入皮膚發(fā)揮作用。本發(fā)明可使藥物24h皮內(nèi)滯留量顯著增加，是市售乳膏的2.1倍，同時(shí)使透過(guò)皮膚的藥量減少48.7%。僅需要市售乳膏一半的藥量，即可達(dá)到等量的皮內(nèi)滯留量，能顯著提高用藥局部藥物作用的有效性，大大減少進(jìn)入體內(nèi)的藥量，降低全身毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/06GK103202803SQ201310141128
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者楊紅, 陳華兵, 吳秀鳳, 劉洪月, 龔珠萍, 顧艷, 趙成龍, 姚楓楓 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)