專利名稱：強力霉素在制備治療甲狀腺相關眼病的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體地說，本發(fā)明涉及強力霉素在制備治療甲狀腺相關眼病的藥物中的新應用。
背景技術：
甲狀腺相關眼病(Graves’ orbitopathy, GO)是成人最常見眼眶病，占眼眶病門診病人1/3以上。GO的發(fā)病機制與免疫炎癥因素密切相關。其眼部表現(xiàn)主要為眼瞼退縮，結膜充血水腫，眼球突出等外觀改變，以及眼眶疼痛，眼球運動障礙，嚴重的可出現(xiàn)復視、暴露性角膜炎、以及壓迫性視神經(jīng)病變，是臨床常見的致盲性眼眶疾病。GO的治療目的是抑制炎癥，消除軟組織受累的相關癥狀和體征，減輕眼球突出度，避免暴露性角膜炎，減少對視神經(jīng)的壓迫，最大限度地恢復眼肌的協(xié)調功能。糖皮質激素具有免疫抗炎功效，是目前臨床最常用的治療炎癥活動期GO的方法。周期為三個月的口服激素治療有效率為50-60%,但長期使用糖皮質激素可引起體重增加,精神癥狀,高血壓,骨質疏松，血糖增高和感染等，嚴重者可出現(xiàn)急性重癥肝臟損害及心律失常。而且，仍有40%患者對激素治療不敏感或停藥后易復發(fā)，需要合并眼眶放療或手術干預?？舨糠暖熅哂蟹翘禺愋钥寡鬃饔茫驯蛔C實能提高眼外肌功能，改善眼球活動障礙。放射治療中度活動期GO有效率為60%，但放療2周內可引起局部急性放射性損傷使臨床表現(xiàn)加重，且放療后12 24周才會起效。部分患者可伴有放射性白內障或放射性視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生。目前，針對在GO的發(fā)生、發(fā)展中的免疫、炎癥因素，還有一些對GO具有潛在治療價值的分子免疫藥物正在進行臨床試驗，如T細胞抑制劑環(huán)孢素A、抗B細胞單克隆抗體利妥昔單抗(Rituximab, RTX)、抗TNF-a單克隆抗體依那西普(Etanercept)等。研究顯示這些免疫調節(jié)制劑單獨使用治療GO效果有限，并且分子生物制劑價格昂貴，且可引起感染，胃腸道反應，神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，狼瘡樣病變以及加重充血性心力衰竭等副作用。強力霉素是臨床常用的四環(huán)素類抗生素(抗菌劑量200mg/d)，其副作用與毒性在四環(huán)素類中最低。主要用于敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌所致的多種感染。近年，大量基礎研究和臨床研究顯示低劑量強力霉素(40mg/d-100mg/d)在獨立其抗菌作用外，還具有顯著的免疫調節(jié)、抗炎功效。因此，尋找臨床上可行，有效率高，毒副作用小，經(jīng)濟的治療方法具有重大意義。

發(fā)明內容
基于此，本發(fā)明提供了一種治療甲狀腺相關眼病的新藥物，其有效率高，毒副作用小。本發(fā)明采取了以下技術方案:強力霉素在制備治療甲狀腺相關眼病藥物中的新應用。在其中一個實施例中，所述甲狀腺相關眼病為中重度活動期甲狀腺相關眼病。

在其中一個實施例中，所述甲狀腺相關眼病為輕度甲狀腺相關眼病。
在其中一個實施例中，所述甲狀腺相關眼病的癥狀為眼瞼退縮、眼瞼遲落眼球突出、復視或眼軟組織腫脹。在其中一些實施例中，可將強力霉素制備成片劑或膠囊，采用緩釋或非緩釋的藥物釋放方式。所述強力霉素的使用劑量為40mg/d-100mg/d。在其中一個實施例中，所述強力霉素的最佳使用劑量為50mg/d。本發(fā)明的發(fā)明人在一項體外葡萄球菌刺激人外周血單核細胞的研究中，發(fā)現(xiàn)強力霉素不僅顯著抑制葡萄球菌誘發(fā)的T細胞活化及增殖，而且可減少外周血單核細胞分泌炎癥前細胞因子TNF-a、IL-1 β、IL_6、IFN-Y。而甲狀腺相關眼病GO也是一種與免疫炎癥因素密切相關的疾病，因此，本發(fā)明的發(fā)明人推測強力霉素也可能有效減輕眼眶炎癥，調節(jié)眼眶免疫細胞的浸潤，從而改善眼部癥狀和體征，有效治療GO的作用。本發(fā)明的申請人開展了強力霉素治療中重度活動期甲狀腺相關眼病的臨床研究，結果發(fā)現(xiàn)，強力霉素能有效治療甲狀腺相關眼病，從而為難治性甲狀腺相關眼病提供一個新的有效、安全、經(jīng)濟的新方法，具有重大臨床意義。
具體實施例方式以下結合具體實施例來詳細說明本發(fā)明。實施例1強力霉素治療中重度活動期甲狀腺相關眼病的臨床研究按照GCP、國家與地方法律、法規(guī)和組織機構要求，本試驗已經(jīng)獲取相關倫理委員會/機構審查委員會的書面許可。主要研究步驟如下:1、參加者入鉬標準(I)嚴格按照國際公認的典型臨床特征進行GO診斷:上瞼退縮和水腫、眼球突出、眼球運動障礙，眼眶MRI顯示的I條或多條眼外肌梭形腫大或眶脂肪容積明顯增大。(2)初診病情較重一側眼為GO中重度活動期。其具體標準如下:a:中重度眼軟組織腫脹b:眼球突出度≥18mmc:第一眼位出現(xiàn)持續(xù)復視d: CAS≥ 4 分上述a、b、c任何一項或聯(lián)合三項即可診斷為中重度GO，d為活動期指標。(3)年齡在18-60歲區(qū)間內。(4)除眼局部滴眼劑外，入組前一個月未接受用于GO的全身治療，如全身用糖皮質激素或免疫抑制劑，無眼眶放療史。(5)在入組前2個月內的甲狀腺功能正常(FT4:9-25pmol/l，F(xiàn)T3:3.2-10pmol/
I,TSH:0.3-5.0mu/1，TSH值低于正常參考值也可接受):包括正在服用抗甲亢藥物治療維持甲狀腺功能正常者；以前服用抗甲亢藥物，但目前不需要接受抗甲亢藥物治療且甲功正常者；以及未曾接受任何抗甲亢治療，甲狀腺功能正常者。(6)肝功能(ALT、AST彡正常值 上限X2.5倍)，腎功能:肌酐清除率彡60ml/min。(7)已自愿簽署知情同意書。
遵守GCP規(guī)范和赫爾辛基宣言的指導原則:每一位受試者入選本研究前，將以書面文字形式，向患者或者其指定代表人完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風險。讓受試者知道他們有權隨時退出本研究。入選前給每位受試者一份書面受試者知情同意書。棑除標準(I)輕度 GOa:輕度眼瞼腫脹b:眼球突出度<18mmc:無復視或間斷性復視符合上述三項即診斷為輕度GO(2)視力損害型GOa:角膜潰瘍b:視神經(jīng)受累，視力減退彡2行符合上述任何一項或聯(lián)合二項即可診斷為視力損害型GO(3)臨床活動評分CAS彡3分(4)懷孕或哺乳期婦女；嚴重心、肝、腎功能損害者；嚴重胃腸疾病者；精神異常者；有其他炎癥或自身免疫疾病者(5)糖尿病患者(6)對四環(huán)素類抗生素過敏者退出標準(I)治療過程中疾病進展，如出現(xiàn)暴露性角膜潰瘍，視乳頭水腫，視力減退> 2行，眼球固定不動。(2)有其它疾病明顯 影響患者的一般狀況需要停止治療。(3)發(fā)生嚴重的不良事件，并發(fā)癥或特殊生理變化，不宜接受繼續(xù)治療(發(fā)生不良反應者應記入不良反應統(tǒng)計)。(4)入組患者按照自己的意愿可隨時退出研究(記錄退出原因并統(tǒng)計)。(5)依從性較差，不能達到研究或隨訪要求。(6)失訪或死亡。2、研究評價基線評價(受試者接受治療前一周進行)(I)基本資料與聯(lián)系方式患者姓名、性別、年齡、抽煙情況、精神狀況、血壓、身高、體重。記錄患者以及方便聯(lián)系的家屬地址，電話號碼以及身份證號碼。(2)常規(guī)檢查血常規(guī)、血糖、肝腎功能檢查、心電圖、胸透、已婚女性受試者進行血清妊娠試驗。(3)甲狀腺功能指標檢測血液內游離促甲狀腺素T3、游離促甲狀腺素T4、促甲狀腺素TSH含量。游離T3、T4正常，TSH含量正?；虻陀谡⒖贾祷颊呔杉{入試驗，因為甲亢患者在接受抗甲亢藥物治療過程中，抗TSH受體抗體結合TSH受體?？梢餞SH值偏低。
(4) 眼部體征a:視力:以Snellen視力表為基準,檢測最佳矯正視力。b:角膜熒光染色情況:熒光素納染色。c:瞼裂寬度(mm):平視時瞼裂中央上瞼緣至下瞼緣的距離。d:眼瞼腫脹:輕度，眼瞼腫脹至瞼緣；中度，眼瞼腫脹至球結膜；重度，眼瞼腫脹至淚阜。e:眼球突出度(mm):用Hertel眼突計測量，中國人正常眼球突出度為12_14mm，以3mm為界限，眼突出度增加> 3mm，為中重 度突眼；眼突出度增加<3mm，為輕度突眼。f:復視程度(輕、中、重度):輕度，間斷性復視，即患者疲勞或剛睡醒時平視前方才出現(xiàn)復視；中度，非持續(xù)性復視，即注視最大極限時出現(xiàn)復視；重度，持續(xù)性復視，即無注視或注視時均出現(xiàn)持續(xù)復視。g:眼球運動受限:用固視野檢查方法檢測眼球在上轉、下轉、內轉、外轉受限度數(shù)。h:眼底:用直接眼底鏡檢查。(5)臨床活動度(CAS)評分(7分)(眼紅、腫、痛)a:自發(fā)性球后疼痛b:眼球運動時疼痛c:眼瞼充血d:結膜充血e:結膜水腫f:肉阜水腫g:眼瞼水腫上述任何一項為I分，> 3分即認為活動期。(6)眼眶核磁共振MRI檢查(眼外肌受累情況)a:受累眼外肌數(shù)目b:肥大的眼外肌肌腹治療前后大小改變c:信號強度比值(SIR):即MRI顯示的眼外肌T2弛豫信號強度對比大腦白質的信號強度比值，是輔助評估活動度改變的一個較客觀指標。如治療前后SIR比值降低即認為活動度減輕。(7)主觀評分治療前I周由患者自行填寫甲狀腺眼病相關患者生活質量調查問卷(G0-Q0L)，問卷由兩部分組成，第一部分的8個問題與視功能障礙有關，如:復試和/或視力下降的后果；第二部分的8個問題與社會心理能力受限有關，如:外表的影響。3、治療過程的評價連續(xù)治療3個月。治療期間患者依據(jù)自身情況一周或二周門診復查一次，如有任何不適可以隨時接受復診。分別于治療開始后I個月、3個月復查并記錄上述臨床基線指標。記錄患者體重、精神狀況、血壓、血糖、血常規(guī)、肝腎功能的改變，以此評價藥物的不良反應；
監(jiān)測治療期間甲狀腺功能指標FT3、FT4、TSH改變；登記疾病的進展及活動度的改變；通過GO-QOL評價患者的生活質量變化。以治療結束時各項基線指標的改變做為評估治療效果的終極指標，分析得出治療有效率和不良反應發(fā)生率。4、治療結束后的隨訪治療結束后三個月再次復查記錄所有上述基線指標的改變。隨訪觀察指標為復發(fā)情況和不良反應。5、結果評價標準(以治療結束時作為評價有效率和安全性的時間點)(I)主要結局指標a:復視程度分級改善(即由第一眼位出現(xiàn)復視轉變?yōu)樵诟鞣轿荒晻r出現(xiàn)復視，或者復視消失)b:同視機檢查眼外肌任何一個方位或多方位運動度數(shù)增加8?；蛞陨蟘: CAS評分減少3分或以上(2)次要結局指標a:瞼裂寬度減小2mm或以上
·
b:上瞼遲落減少2mm或以上c:眼球突出度減少2mm或以上d:眼瞼腫脹程度改善e: CAS評分減少2分或以上※治療結束時達到I項以上主要結局指標或達到兩項以上次要結局指標，即認為治療有效。(3)隨訪對治療結束時評定為治療有效的病例進行隨訪觀察，隨訪觀察項目指標為復發(fā)率。對治療無效的患者，尊重患者的意愿接受后續(xù)治療。(4)復發(fā)a:軟組織腫脹加重b:復視程度加重c:瞼裂寬度增加彡2mmd:眼球突出度增加彡2mme:眼外肌任何一個方位運動度數(shù)減少8°f: CAS評分增加彡2分出現(xiàn)上述任何一項即認為復發(fā)。(5)安全性評價在治療期間及治療結束后每次復查時都應進行安全性評價，與研究藥物的安全性相關的所有觀察結果都將記錄在病例報告表和最終的總結報告中。安全性指標主要為不良事件。不良事件包括如下:a:可疑的不良藥物反應，如消化系統(tǒng)、二重感染、皮膚光敏反應等毒副反應，用藥后逐日觀察，如出現(xiàn)，則記錄不良反應種類、程度輕重以及產生的時間、持續(xù)時間、是否需要處理或停藥等。b:所有由于藥物過量、濫用、停藥、過敏或毒性產生的反應。c:明顯無關的疾病，包括先前存在疾病的加重。d:肝功能生化指標異常，肝功能衰竭。e:腎臟毒性，腎臟功能衰竭.
f:生理檢查或體格檢查發(fā)現(xiàn)的異常，且需要臨床治療或作進一步檢查者(與重復驗證檢查不同)。g:實驗室檢查所發(fā)現(xiàn)的異常，需臨床治療或進一步調查者(與重復驗證檢查不同)。如這些異常與另一已報告的事件有關，應在該臨床事件報告的備注中描述，不列為一種單獨的不良事件。無論是否認為與藥物有關，所有不良事件都記錄在病例報告表上，包括診斷、開始/結束時間、采取的措施、是否中斷治療、糾正措施、結局及其他可能的原因，同時確定所有不良事件與治療的關系及事件的嚴重程度。6、統(tǒng)計分析采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的定量變量，如瞼裂寬度、眼突出度等，以X±s表示，非正態(tài)定量變量，如年齡，F(xiàn)T3、FT4、TSH以中位數(shù)土四分位數(shù)間距進行描述；治療前和治療結束時定量指標(如生存質量的得分等)差異的評價采用完全隨機設計兩組定量資料的比較(t檢驗或秩合檢驗)；治療有效率、不良反應率、復發(fā)率以％表示。7、治療結果采用強力霉素連續(xù)口服3個月，每天50mg，早晨餐后I小時口服。治療結束時評估強力霉素對GO的有效率和不良反應。治療結束后3個月內隨訪GO的復發(fā)率。結果如下:(I)治療有效率總共有22位患者符合入選標準并參與試驗研究，20位患者完成該試驗。根據(jù)治療效果評價標準，15例治療有效，3例治療無效，2例治療期間病情加重。治療有效率為75%。(2)治療改善指標患者口服強力霉素(50mg/d)2周后，80%患者 訴眼球壓迫感(占CAS評分I分)消失，治療結束時患者主要改善體征為:眼瞼腫脹減輕，上瞼遲落改善，眼軟組織紅腫減輕。約47%患者主訴雙眼復視程度減輕，眼球運動幅度增加8。或以上?？偟膩碚f，低劑量強力霉素明顯改善患者的眼軟組織炎癥狀態(tài)，改善患者的雙眼運動功能。(3)不良反應發(fā)生率將治療前和治療結束后患者的體重、血壓、血糖水平、肝腎功能等生化指標進行對比分析，未見統(tǒng)計學差別，即表示連續(xù)口服低劑量強力霉素3個月對患者的生命體征不會產生不良影響。治療過程中，20例患者中有2例(10%)訴有惡心、胃痛等胃腸道不適，隨著停藥，相關不適癥狀也相應消失。所有受試者均未見有繼發(fā)感染需要住院治療等不良反應發(fā)生?？偟膩碚f，低劑量強力霉素治療GO的不良反應發(fā)生率較低。
(4)復發(fā)率隨訪3個月內，I例治療有效患者出現(xiàn)復發(fā)現(xiàn)象，該患者治療期間甲功三項中FT3、FT4明顯升高，我們初步推測患者的復發(fā)可能與甲狀腺功能的異常變化有關。低劑量強力霉素治療GO的復發(fā)率較低。綜上所述，強力霉素能明顯改善中重度活動期甲狀腺相關眼病的癥狀，有效率高，不良反應發(fā)生率低，復發(fā)率低，可應用于甲狀腺相關眼病的治療。實施例2不同劑量的強力霉素對治療甲狀腺相關眼病的療效研究分別比較不同劑量的強力霉素40mg/d、50mg/d、100mg/d對中重度活動期GO的治療作用和安全性，試驗方法同實施例1，結果見表I所示。表I不同劑量的強力霉素對GO的治療作用和安全性比較
權利要求
1.強力霉素在制備治療甲狀腺相關眼病的藥物中的新應用。
2.根據(jù)權利要求I所述的應用，其特征在于，所述甲狀腺相關眼病為中重度活動期甲狀腺相關眼病。
3.根據(jù)權利要求I所述的應用，其特征在于，所述甲狀腺相關眼病的癥狀為眼瞼退縮、眼瞼遲落、眼球突出、復視或眼軟組織腫脹。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的應用，其特征在于，所述強力霉素的使用劑量為40mg/d-100mg/d。
5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，所述強力霉素的使用劑量為50mg/d。
全文摘要
本發(fā)明公開了強力霉素在制備治療甲狀腺相關眼病的藥物中的應用。本發(fā)明通過開展強力霉素治療中重度活動期甲狀腺相關眼病的研究，發(fā)現(xiàn)強力霉素治療甲狀腺相關眼病的新功效，是甲狀腺相關眼病的新的有效、安全、經(jīng)濟新療法，具有重大臨床意義。
文檔編號A61K31/65GK103251632SQ20131014682
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月24日 優(yōu)先權日2013年4月24日
發(fā)明者梁丹, 林妙麗 申請人:中山大學中山眼科中心