專利名稱：一種注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
胃腸外營養(yǎng)在疾病的治療上發(fā)揮重要的支持作用。對于功能性胃腸疾病、癌癥和那些胃腸道需要暫時“休息”的病人，胃腸外營養(yǎng)更是起到了維持生命的重要作用。胃腸外營養(yǎng)使病人獲得代謝所需的各種營養(yǎng)素，從而避免了饑餓、營養(yǎng)不良及“營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥”的發(fā)生，縮短了住院時間。胃腸外營養(yǎng)廣泛用于下述疾病患者的治療，如先天性消化道畸形、中重度營養(yǎng)不良、消化道疾病(嚴重腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、短腸綜合征早期、腸梗阻、腸瘺、壞死性胰腺炎)、不能正常攝食的重危新生兒、放化療所致嚴重胃腸道反應(yīng)、應(yīng)激消耗病人(如嚴重感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等)。維生素是維持人體正常生理活動所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，又是一類具有特殊功能的藥物，大致可分為水溶性和脂溶性兩大類，其中水溶性維生素包括維生素C和B族維生素。水溶性維生素在人體內(nèi)合成極少，又無一定儲存，卻擔(dān)負著維持組織和細胞的正常代謝過程，因此該類物質(zhì)在營養(yǎng)素中占有重要地位。維生素B1又名硫胺素，它在人體內(nèi)參與糖的有氧氧化代謝過程中的三羧酸循環(huán)；維生素B2又名核黃素，是黃素腺嘌呤二核苷酸和黃素單核苷酸等黃素酶的輔酶，在生物氧化過程中參與氫的傳遞，它還參與人體細胞的正常生長，一些皮膚、黏膜等部位損傷后，細胞的再生需要維生素B2 ;維生素C在人體內(nèi)合成脫氫維生素C，形成可逆的氧化還原系統(tǒng)，此系統(tǒng)在生物氧化還原作用中和細胞呼吸中起重要作用，維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細胞間質(zhì)的合成，可降低毛細血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促進鐵在腸內(nèi) 吸收，促使血脂下降，增加對感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(zhì)(亞硝胺)生成的作用。復(fù)方維生素(3)注射液(Plevita S Injection)是由日本扶桑藥品工業(yè)株式會社研究開發(fā)的復(fù)合維生素水針制劑，于1985年8月在日本上市銷售，該注射液由維生素Bp維生素B2和維生素C三種維生素組成，適用于缺乏維生素B2、維生素C及維生素B1的人群(如消耗性疾病、孕婦和哺乳期婦女等)。經(jīng)過二十多年的臨床應(yīng)用證明其安全有效。為了克服維生素C、維生素B1、維生素B2在水溶液中不穩(wěn)定(尤其是在注射液的常規(guī)終端滅菌下，這些藥物往往含量下降明顯，有關(guān)物質(zhì)增加顯著)、水針劑在運輸和貯藏條件上存在一定局限等缺點，人們開發(fā)出了復(fù)方維生素(3 )凍干粉針劑產(chǎn)品。維生素BpB2、C的穩(wěn)定性受多種因素的影響。維生素B1在堿性溶液中容易分解變質(zhì)，酸堿度在PH3.5時可耐100攝氏度高溫，酸堿度大于pH5時易被氧化和受熱破壞，遇光效價亦下降。故應(yīng)置于遮光，涼處保存。同B1—樣，維生素B2、維生素C也是在酸性條件下穩(wěn)定，堿性條件下易氧化分解，光照下易被破壞。因此，含這三類成分的復(fù)方凍干粉針劑仍然存在穩(wěn)定性的問題。
由此可見，維持一定酸度的pH范圍對于維生素&32(核黃素)、C的穩(wěn)定至關(guān)重要，制劑中最常規(guī)的方法就是加入PH調(diào)節(jié)劑來實現(xiàn)，例如CN101623293A采用的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或幾種，CN102552294A采用的PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀和磷酸氫鈉中的至少一種。因為凍干制劑在制備過程中隨著水分的升華，PH調(diào)節(jié)劑(如氫氧化鈉)在藥液中的濃度會越來越大，藥液的PH范圍可能會超出一定限度從而對活性成分的穩(wěn)定性造成影響，進而影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究和反復(fù)驗證，意外地發(fā)現(xiàn)加入特定比例的硫脲不但可以起到抗氧劑作用，還能使制劑的酸度穩(wěn)定地維持在PH3.5-4.5，維生素BpB2磷酸鈉(即核黃素磷酸鈉)、維生素C穩(wěn)定性良好，從而省去了加入pH調(diào)節(jié)劑的環(huán)節(jié)，提高了產(chǎn)品的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對以上不足之處提供一種不含pH調(diào)節(jié)劑的注射用復(fù)方維生素
(3)藥物組合物(為凍干粉針劑)及其制備方法，通過該制備方法可顯著提高該凍干粉針劑中維生素B2, C的穩(wěn)定性，有助于提高臨床使用的安全性。本發(fā)明提供的注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物具有質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全性高、制備方法簡便易于實現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點。本發(fā)明提供一種注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物，它包含維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，不含pH調(diào)節(jié)劑。該藥物組合物還包含穩(wěn)定劑和抗氧劑。該藥物組合物包含穩(wěn) 定劑甘氨酸，抗氧劑硫脲。該藥物組合物中各組分的重量份是:維生素Bj-20份，核黃素磷酸鈉3-10份(扣除結(jié)晶水計)，維生素C150-300份，甘氨酸350-550份，硫脲2_10份。進一步地，該藥物組合物中各組分的重量份是:維生素B1IO份、核黃素磷酸鈉6.355份(扣除結(jié)晶水計)、維生素C200份、甘氨酸400份和硫脲6.2份。進一步地，該藥物組合物中各組分的重量份是:維生素B1IO份、核黃素磷酸鈉
6.355份(扣除結(jié)晶水計)、維生素C200份、甘氨酸450份和和硫脲6.2份。本發(fā)明還提供這種注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物的制備方法，具體如下:(I)稱取甘氨酸，加注射用水配制成10% 35%甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C、硫脲，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至約80% 90%總配液量，攪拌均勻；(2)向步驟(I)所得的溶液中加入針用活性炭吸附15分鐘，過濾脫炭；(3)將步驟(2)所得的濾液補加注射用水至配液全量，經(jīng)0.22 μ m濾器過濾，將濾液無菌灌裝；(4)將步驟(3)所得的灌裝的藥液冷凍干燥，軋蓋，即得。上述制備方法步驟(2)中，針用活性炭的加入量為步驟(I)所得溶液的0.03%(g/ml)，并且在吸附過程中充氮攪拌。上述制備方法步驟(4)中所述的冷凍干燥程序為:擱板溫度降至_45°C，制品溫度降至-36°C以下時，將擱板回溫至-35 -10°C左右，再將擱板制冷至_45°C以下保持I 6小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按I 8°c /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持3-8小時。進一步地，上述制備方法步驟(4)中所述的冷凍干燥程序為:擱板溫度降至-45°C,制品溫度降至-36°C以下時，將擱板回溫至-30 -15°C左右，再將擱板制冷至_45°C以下保持I 3小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按2 5V /小時升溫至250C，制品接近擱板溫度時保持6小時。本發(fā)明提供的注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物及其制備方法的優(yōu)點是:硫脲的加入，不但起到了抗氧化作用，還能使凍干粉針劑在制備過程中的酸度能穩(wěn)定地保持在PH3.5-4.5的范圍，該范圍正好是活性成分維生素B2, C不易分解、不易被氧化破壞的具有最高穩(wěn)定性的PH范圍，從而解決了不使用pH調(diào)節(jié)劑而使維生素B2, C能很好地維持穩(wěn)定的難題。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全性高、制備方法簡便易于實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施例方式下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。實施例1每1000瓶凍干粉針劑含有下述組份:維生素B1IOg核黃素磷酸鈉6.355g (扣除結(jié)晶水計)維生素C200g甘氨酸400g硫脲6.2g稱取甘氨酸，加注射用水配制成20%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至總配液量3000ml的90%,攪拌均勻；加0.03% (g/ml)針用活性炭,充氮攪拌吸附15分鐘,脫炭過濾；濾液補加注射用水至配液全量3000ml,經(jīng)0.22 μ m濾器過濾,將濾液無菌灌裝于1000個西林瓶中待冷凍干燥。冷凍干燥:擱板溫度降至-45 V，制品溫度降至-36 °C以下時，將擱板回溫至-30 _15°C左右，再將擱板制冷至_45°C以下保持I 3小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按2 5°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持6小時；軋蓋，即得。實施例2每1000瓶凍干粉針劑含有下述組份:維生素B1IOg核黃素磷酸鈉6.355g (扣除結(jié)晶水計)維生素C200g甘氨酸450g硫脲6.2g
稱取甘氨酸，加注射用水配制成10%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至總配液量3000ml的80%,攪拌均勻；加0.03% (g/ml)針用活性炭,充氮攪拌吸附15分鐘,脫炭過濾；濾液補加注射用水至配液全量3000ml,經(jīng)0.22 μ m濾器過濾,將濾液無菌灌裝于1000個西林瓶中待冷凍干燥。冷凍干燥:擱板溫度降至-45 V，制品溫度降至-36 °C以下時，將擱板回溫至-30 -10°C左右，再將擱板制冷至_45°C以下保持3 5小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按I 8°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持7小時；軋蓋，即得。實施例3每1000瓶凍干粉針劑含有下述組份:維生素BJ8g核黃素磷酸鈉9g (扣除結(jié)晶水計)維生素C270g甘氨酸500g硫脲8g稱取甘氨酸，加注射用水配制成35%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至總配液量3000ml的90%,攪拌均勻；加0.03% (g/ml)針用活性炭,充氮攪拌吸附15分鐘,脫炭過濾；濾液補加注射用水至配液全量3000ml, 經(jīng)0.22 μ m濾器過濾,將濾液無菌灌裝于1000個西林瓶中待冷凍干燥。冷凍干燥:擱板溫度降至-45 V，制品溫度降至-36 °C以下時，將擱板回溫至-30 -10°C左右，再將擱板制冷至-45°C以下保持4 6小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按I 5°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持4小時；軋蓋，即得。實施例4每1000瓶凍干粉針劑含有下述組份:維生素B#.5g核黃素磷酸鈉5.3g (扣除結(jié)晶水計)維生素C180g甘氨酸370g硫脲2.8g稱取甘氨酸，加注射用水配制成25%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至總配液量2000ml的80%,攪拌均勻；加0.03% (g/ml)針用活性炭,充氮攪拌吸附15分鐘,脫炭過濾；濾液補加注射用水至配液全量2000ml,經(jīng)0.22 μ m濾器過濾,將濾液無菌灌裝于1000個西林瓶中待冷凍干燥。冷凍干燥:擱板溫度降至-45 °C，制品溫度降至-36 °C以下時，將擱板回溫至-30 -10°C左右，再將擱板制冷至_45°C以下保持I 3小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按I 5°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持8小時；軋蓋，即得。實施例5每1000瓶凍干粉針劑含有下述組份:
維生素Bjg核黃素磷酸鈉3g (扣除結(jié)晶水計)維生素C150g甘氨酸350g硫脲2.7g稱取甘氨酸，加注射用水配制成20%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至總配液量2000ml的90%,攪拌均勻；加0.03% (g/ml)針用活性炭,充氮攪拌吸附15分鐘,脫炭過濾；濾液補加注射用水至配液全量2000ml,經(jīng)0.22 μ m濾器過濾,將濾液無菌灌裝于1000個西林瓶中待冷凍干燥。冷凍干燥:擱板溫度降至-45 V，制品溫度降至-36 °C以下時，將擱板回溫至-30 _15°C左右，再將擱板制冷至_45°C以下保持I 3小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按2 5°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持3小時；軋蓋，即得。實施例6每1000瓶凍干粉針劑含有下述組份:維生素BfOg核黃素磷酸鈉IOg (扣除結(jié)晶水計)維生素C30 0g甘氨酸550g硫脲IOg稱取甘氨酸，加注射用水配制成15%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至總配液量4000ml的90%,攪拌均勻；加0.03% (g/ml)針用活性炭,充氮攪拌吸附15分鐘,脫炭過濾；濾液補加注射用水至配液全量4000ml,經(jīng)0.22 μ m濾器過濾,將濾液無菌灌裝于1000個西林瓶中待冷凍干燥。冷凍干燥:擱板溫度降至-45 V，制品溫度降至-36 °C以下時，將擱板回溫至-30 -10°C左右，再將擱板制冷至-45°C以下保持4 6小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按3 8°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持3小時；軋蓋，即得。實施例6’(不加入硫脲的對比實施例)去掉實施例6處方中的硫脲組份，其余各組份保持不變，用相同的制備方法制備得到。
試驗例試驗例I含量測定維生素C，維生素B1照高效液相色譜法(中國藥典2010年二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷硅膠為填充劑，柱溫30°C，檢測波長為270nm，以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用三乙胺調(diào)pH為6.0)為流動相A，乙腈為流動相B，流速為0.8ml/min，按下列程序進行梯度洗脫。
權(quán)利要求
1.一種注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物，其特征在于:它包含維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C，不含pH調(diào)節(jié)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它還包含穩(wěn)定劑和抗氧劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于:所述穩(wěn)定劑為甘氨酸，抗氧劑為硫脲。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于其中各組份的重量份為:維生素B^-20份，核黃素磷酸鈉3-10份(扣除結(jié)晶水計)，維生素C150-300份，甘氨酸350-550份，硫脲2-10份。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其中各組份的重量份為:維生素B1IO份、核黃素磷酸鈉6.355份(扣除結(jié)晶水計)、維生素C200份、甘氨酸400份和硫脲6.2份。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其中各組份的重量份為:維生素B1IO份、核黃素磷酸鈉6.355份(扣除結(jié)晶水計)、維生素C200份、甘氨酸450份和和硫脲6.2份。
7.權(quán)利要求1-6所述的注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟:` (1)稱取甘氨酸，加注射用水配制成10°/Γ35%甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素C、硫脲，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至約80°/Γ90%總配液量，攪拌均勻； (2)向步驟(I)所得的溶液中加入針用活性炭吸附15分鐘，過濾脫炭； (3)將步驟(2)所得的濾液補加注射用水至配液全量，經(jīng)0.22 μ m濾器過濾，將濾液無菌灌裝； (4)將步驟(3)所得的灌裝的藥液冷凍干燥，軋蓋，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，針用活性炭的加入量為步驟(I)所得溶液的0.03%(g/ml)，并且在吸附過程中充氮攪拌。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中所述的冷凍干燥程序為:擱板溫度降至_45°C，制品溫度降至_36°C以下時，將擱板回溫至-35 _10°C左右，再將擱板制冷至-45°C以下保持I 6小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按I 8°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持3-8小時。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中所述的冷凍干燥程序為:擱板溫度降至_45°C，制品溫度降至_36°C以下時，將擱板回溫至-30 _15°C左右，再將擱板制冷至-45°C以下保持I 3小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按2 5°C /小時升溫至25°C，制品接近擱板溫度時保持6小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物及其制備方法。該組合物為粉針劑，含維生素B1、核黃素磷酸鈉(即維生素B2磷酸鈉)、維生素C、穩(wěn)定劑甘氨酸和抗氧劑硫脲。其制備方法包括配制藥液、活性炭吸附、脫炭、過濾除菌、灌裝和凍干等步驟。本發(fā)明制得的注射用復(fù)方維生素(3)藥物組合物不含pH調(diào)節(jié)劑，且穩(wěn)定性好、安全性高。
文檔編號A61P3/02GK103202844SQ20131014899
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月25日
發(fā)明者馮衛(wèi), 楊平, 張曉琳, 莫毅 申請人:遼寧海思科制藥有限公司