專利名稱：4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物及制備和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物一4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-異丁氧基甲酰氨基喹唑啉和4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-環(huán)己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉及其制備方法，以及所述兩個化合物在制備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
背景技術(shù)：
喹唑啉類化合物具有許多較好的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應用，尤其一些特殊結(jié)構(gòu)的喹唑啉類衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗菌活性、抗腫瘤活性等，喹唑啉類化合物作為抗腫瘤藥物已經(jīng)上市了一些品種。例如上市的用于治療肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib),以及用于治療乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib),它們都屬于4-苯胺基喹唑啉類化合物。新型的喹唑啉類化合物及其生物活性也常見文獻報道(參閱 Y.-Y.Ke, H.-Y.Shiao, Y.C.Hsu, C.-Y.Chu, ff.-C.Wang, Y.-C.Lee, W.-H.Lin, C.-H.Chen, J.T.A.Hsu, C.-ff.Chang, C.-ff.Lin, T.-K.Yeh, Y.-S.Chao, M.S.Coumar, H.-P.Hsieh, ChemMedChem2013, 8, 136-148 ；A.Garofalo, A.Farce, S.Ravez, A.Lemoine, P.Six, P.Chavatte, L.Goossens, P.Depreux, J.Med.Chem.2012, 55, 1189-1204)。當然多數(shù)喹唑啉類化合物并不具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
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本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物及其制備方法和應用，該類化合物在一定劑量下對人肺癌細胞株A-549或人乳腺癌細胞株MCF-7具有較好的抑制率；且該類化合物制備方法簡便，易于操作，原料易得，且生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化應用。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)通式(I ):
權(quán)利要求
1. 一種4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類 化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)通式(I ):
2.4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉，其結(jié)構(gòu)如式(IV)所示
3.4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，其結(jié)構(gòu)如式(V)所示
4.一種如權(quán)利要求I所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括 (1)式(II)所不的2-二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺與式(III)所不的4-氯-6-硝基喹唑啉在有機溶劑Al中在堿性催化劑BI的作用下反應制得式(IV)所示的4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；所述的堿性催化劑BI選自下列之一吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡唆、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機溶劑Al選自下列之一氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺； (2)式(IV)所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉在有機溶劑A2中在還原劑B2作用下反應制得式(V)所示的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；所述還原劑B2為下列之一鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸，鈀碳/甲酸銨或者鈀碳/水合肼；所述有機溶劑A2為下列之一氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰； (3 )式(V )所示的4- [4- (2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉與氯甲酸異丁酯或氯甲酸環(huán)己基甲酯在有機溶劑A3中在堿性催化劑B3作用下反應制得式(I )所示的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物；所述的堿性催化劑B3為下列之一吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機溶劑A3為下列之一四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；
5.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的反應在25 120°C的溫度條件下進行。
6.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的反應在25 100°C的溫度條件下進行。
7.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的反應在-10 50°C的溫度條件下進行。
8.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述4-氯-6-硝基喹唑啉、2- 二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺、堿性催化劑BI的投料摩爾比為I. O O. 8 1.2 I. O 8.0 ;所述步驟(2)中，所述的還原劑B2為鐵粉/濃鹽酸或者鐵粉/醋酸，4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(IV)與還原劑B2中的鐵粉、濃鹽酸或醋酸的投料質(zhì)量比為1.0 I. O 3. O O. 2 I. 0，或者所述的還原劑B2為鈀碳/甲酸銨或者鈀碳/水合肼，4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(IV)與還原劑B2中的鈀碳、甲酸銨或水合肼的投料質(zhì)量比為1.0 O. I O. 5 I. O 3. O;所述步驟(3)中，4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(V)、氯甲酸異丁酯或氯甲酸環(huán)己基甲酯、堿性催化劑B3的投料摩爾比為I : I. O 8. O I. O 3. O。
9.如權(quán)利要求8所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述制備方法按照如下進行 (I)將式(II)所不的2- 二乙氨基-N- (4-氨基苯基)乙酰胺與式(III)所不的4-氯-6-硝基喹唑啉，在有機溶劑Al中在堿性催化劑BI的作用下于25 120°C進行反應，反應完畢后靜置過夜，過濾、干燥得到式(IV)所示的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉； (2)將式(IV)所示的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉、還原劑B2加入有機溶劑A2中，于25 100°C下充分反應，過濾，濾液濃縮析出固體，過濾，干燥得到式(V)所示的4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉； (3)將式(V)所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉、堿性催化劑B3加入有機溶劑A3中，于-10 10°C條件下，滴加氯甲酸異丁酯或氯甲酸環(huán)己基甲酯的有機溶劑A3溶液，滴畢，-10 50°C反應3 12小時，過濾，濾液蒸除溶劑，殘留物柱層析得到相應的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物(I)。
10.如權(quán)利要求I所述的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物在制備預防或治療人肺癌或人乳腺癌疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物及其制備和應用，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)，結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)中，R為異丙基或環(huán)己基。本發(fā)明所述4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉類化合物可用于制備預防或治療人肺癌或人乳腺癌疾病的藥物，具有良好的抗癌活性。
文檔編號A61P35/00GK103254143SQ20131015588
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月26日
發(fā)明者饒國武, 許耿杰, 王翠, 劉瑞菊 申請人:浙江工業(yè)大學