一種藥物球囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種藥物球囊及其制備方法。本發(fā)明的藥物球囊特征在于：球囊的內(nèi)管處具有永磁性材料，藥物以載藥磁性微粒的形式存在于球囊表面，形成基于磁性觸發(fā)機制的藥物涂層。本發(fā)明的藥物涂層既能保證在球囊輸送過程中盡量少的藥物損失又能確保藥物在病變部位足量、迅速、高效地釋放和吸收。
【專利說明】一種藥物球囊及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種藥物球囊及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]血管狹窄是發(fā)病和死亡的主要原因，治療血管狹窄性疾病常用的方法為介入治療。目前金屬裸支架在血管成形術(shù)中的成功率達95%以上，并且30天內(nèi)血管內(nèi)皮細胞可以自動愈合，患者不必再服用抗凝血藥物。但是術(shù)后3-6個月有25%-50%的患者會發(fā)生血管再狹窄，因此限制了冠脈介入治療(PCI)的遠期療效。
[0003]隨著藥物緩釋支架系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用和新技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對藥物緩釋支架的研究更加深入。藥物(諸如，雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物)緩釋支架雖然有效抑制了血管細胞的增生，但由于(a)藥物的緩釋延遲了血管內(nèi)皮細胞的愈合，造成了支架植入晚期發(fā)生急性血栓致死的潛在風(fēng)險，(b)支架表面聚合物載體易引起炎癥刺激反應(yīng)，以及(c)支架內(nèi)再狹窄等原因，西方一些國家藥物緩釋支架系統(tǒng)(DES)的植入率不斷下降。
[0004]作為藥物緩釋支架的替代品，人們又開發(fā)出了藥物球囊。但藥物球囊的缺陷在于，很難實現(xiàn)既維持藥物對所述醫(yī)療器械的粘附直至靶位點，又在靶位點處以所需的釋放和吸收動力學(xué)將所述藥物遞送到所述靶組織。如果藥物非常容易從所述器械上釋放，那么它可能會在被置入到靶位點之前就在器械遞送過程中損失掉了，或者可能會在與身體內(nèi)腔壁的靶組織緊密接觸之前就在最初的液充膨脹過程中破裂脫落并被沖走。如果藥物粘附過強，則所述器械表面的藥物涂層可能會在靶組織吸收之前就已經(jīng)被撤回，并且藥物的吸收需要在很短的時間內(nèi)完成。為此，研究人員正致力于開發(fā)特殊的載體，此種載體既能保證藥物在輸送過程中粘附在球囊表面又能在球囊擴張后從球囊表面分離，并且該種載體還要有利于藥物的迅速吸收。
[0005]為了解決藥物球囊輸送過程中藥物損失的問題，人們采取了多種方式。例如，US5102402將用于緩釋的藥物以微囊形式疏松安置在氣囊導(dǎo)管預(yù)先形成的凹處，避免藥物在介入手術(shù)過程中的損失，當(dāng)氣囊膨脹時，藥物微囊充分暴露，并在導(dǎo)管壁的壓迫之下向血管內(nèi)壁緩慢釋放活性成分。此種設(shè)計雖然在解決了在介入手術(shù)過程的藥物損失問題，但是涂層載藥量低，藥物分布不均，且工藝復(fù)雜，質(zhì)量控制困難。
[0006]另外，還有研究者提出，將藥物包埋于球囊翼的內(nèi)側(cè)。這種設(shè)計一般需要醫(yī)生在很短的時間內(nèi)實現(xiàn)球囊擴展，否則擴充過程中一旦球囊翼打開會有大量藥物損失。另外，該設(shè)計還存在藥物在球囊表面分布不均、吸收率不高、涂層涂布過程復(fù)雜等一系列問題，所以未被米用。
[0007]為了達到在病變部位迅速釋放，有設(shè)計者提出利用pH值、溫度等觸發(fā)機制，但因為球囊進入人體，周圍條件幾乎沒有明顯變化，所以在應(yīng)用上收到了很大限制。
[0008]磁性是物質(zhì)響應(yīng)磁場作用的屬性，每一種物質(zhì)或多或少地會被磁場影響。鐵磁性是最強烈、最為人知的一種磁性。由于具有鐵磁性，磁石或磁鐵會產(chǎn)生磁場。另外，順磁性物質(zhì)會趨向于朝著磁場較強的區(qū)域移動，即被磁場吸引。利用磁場的這種特性制成的靶向給藥制劑為磁性制劑，目前已有所應(yīng)用，但尚未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于藥物球囊領(lǐng)域。
[0009]因此，仍然需要開發(fā)用于醫(yī)療器械的高針對性的涂層，所述器械可以在所需的部位以高效的方式快速地釋放所述治療劑，并且所述治療劑能夠在盡可能短的時間內(nèi)被吸收。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明借鑒順磁性物質(zhì)在磁場中趨向于磁場較強區(qū)域的性質(zhì)，同時考慮到載藥磁性微粒(又稱載藥磁性納米微球)極易被吸收的特點，設(shè)計了一種全新的球囊藥物涂層。本發(fā)明的藥物涂層在輸送過程中不損失或者很少損失，并且在治療過程中可以將治療劑、藥物或者生物活性材料在所需要的靶位以高效的方式快速地釋放。由于以納米微球的形式存在，藥物可以直接進入細胞或者細胞間隙，從而有效的治療疾病。
[0011]具體而言，本發(fā)明涉及一種藥物球囊，其特征在于:球囊的內(nèi)管處具有永磁性材料，藥物以載藥磁性微粒的形式存在于球囊表面，形成基于磁性觸發(fā)機制的藥物涂層。根據(jù)涂覆的難易程度，本發(fā)明優(yōu)選順應(yīng)性球囊，但半順應(yīng)性球囊和非順應(yīng)性球囊也可考慮。當(dāng)球囊處于折疊狀態(tài)下或者未完全擴充時，由于磁場作用，藥物吸附在球囊表面，一旦球囊擴張到一定程度，載藥磁性微粒便處于磁場半徑之外，因失去磁場的吸附作用而迅速釋放。另夕卜，納米藥物能夠直接進入細胞或者細胞間隙，從而被迅速吸收。
[0012]本發(fā)明還涉及一種制備藥物球囊的方法，包括下列步驟:
[0013]將永磁性材料鑄造為球囊內(nèi)管尺寸，替代內(nèi)管，或者比內(nèi)管尺寸稍大，嵌套于內(nèi)管外側(cè)；
[0014]將藥物、骨架材料和磁芯等通過包埋法、單體共聚法、化學(xué)轉(zhuǎn)移法或者硅烷化法等組裝成載藥磁性納米微球溶液；以及
[0015]在球囊未充分擴張條件下，通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測量設(shè)備將載藥磁性納米微球溶液涂布到所述球囊表面，形成基于磁性觸發(fā)機制的藥物涂層。
[0016]根據(jù)本發(fā)明，所述的永磁性材料可以是合金、鐵氧體或者金屬間化合物三類。例如:AlNi (Co)、FeCr (Co)、FeCrMo、FeAlC, FeCo (V) (W)、Re-Co (Re 代表稀土元素)、Re-Fe 以及 AlNi (Co)、FeCrCo、FeCrCo、PtCo、MnAlC、CuNiFe 和 AlMnAg、M0.6Fe203 (Μ 代表 Ba、Sr、Pb或 SrCa、LaCa)、MnBi 等。
[0017]根據(jù)本發(fā)明，所述的永磁性材料具有一定強度的磁場，該磁場可以通過在球囊內(nèi)管外側(cè)加入永磁性套管或者直接利用永磁性材料制成的內(nèi)管。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，永磁性材料的磁場半徑與球囊的最大半徑之比為0.90:1-1.1:1，優(yōu)選為0.98:1-1.03:1，更優(yōu)選為1:1。
[0019]根據(jù)本發(fā)明，永磁性材料的磁化可以采用外加磁場磁化的方式，例如，縱向磁化法，周向磁化法，復(fù)合磁化法等。
[0020]根據(jù)本發(fā)明，所述的載藥磁性微粒由磁芯、骨架材料及藥物三部分組成。其中，所述的磁芯可以是純鐵粉、擬基鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽等，優(yōu)選以氧化鐵為基材的慘有IV族兀素的混合物。所述的骨架材料既要具有一定的機械強度和生物降解速度，還要具有最大的生物相容性和最小的免疫原性，例如:殼聚糖、葡聚糖、淀粉、明膠、硬脂酸和蛋白質(zhì)等生物大分子，以及聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙二醇等有機合成大分子。所述的藥物為具有抗血栓的、抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗腫瘤的、抗有絲分裂的、抑制細胞的、具有細胞毒的、抗血管生成的、抗再狹窄的、抑制微管的、抗轉(zhuǎn)移的或者抗血栓形成的物質(zhì)。例如，阿西美辛、七葉皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、馬兜鈴酸、阿司匹林、小檗堿、銀杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物坐寸ο
[0021]根據(jù)本發(fā)明，所述的磁性微球的大小為Inm-1OOOOnm,優(yōu)選為l-100nm。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]為了更清楚地描述本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將結(jié)合附圖作簡要介紹。顯而易見，這些附圖僅是本申請記載的一些【具體實施方式】，本發(fā)明包括但不限于這些附圖。
[0023]圖1為本發(fā)明提供的一種藥物涂層涂布狀態(tài)下的示意圖；
[0024]圖2為本發(fā)明提供的一種藥物涂層接觸病變組織、擴張狀態(tài)下的示意圖；以及
[0025]圖3為本發(fā)明提供的一種藥物涂層中的載藥磁性微粒結(jié)構(gòu)示意圖。

【具體實施方式】
[0026]為了進一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的優(yōu)選方案進行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明藥物球囊的特征和優(yōu)點，而非限制本發(fā)明的保護范圍。
[0027]實施例
[0028]1.制備磁性球囊
[0029]球囊內(nèi)管外側(cè)的磁性套管用鈷鉻合金材料制成，外磁場磁化后嵌套于球囊內(nèi)管表面，制成磁性球囊。
[0030]2.制備紫杉醇的載藥磁性微?；鞈乙?br> [0031]將FeSO4和FeCl3混合液(摩爾比1: 1.75)滴加入pH1的氨水中進行共沉淀反應(yīng)，用高濃度的氨水保持體系pH值,反應(yīng)過程中施加超聲處理。鐵鹽混合液滴加完畢后(鐵離子濃度約為lmol/1)于60° C恒溫水浴熟化30min，用去離子水清洗至無Cl—和SO42'清洗過程中施加超聲處理，再用無水乙醇洗滌，真空干燥，研磨。將已制備好的Fe3O4粉末加到一定量的PH9氨水中并加熱到70° C，加入油酸，油酸用量以重量比計，油酸:磁粒為1:2，保溫20min，改性結(jié)束后用丙酮除去多余油酸。經(jīng)X射線衍射儀測試，磁芯的平均直徑為10nm。
[0032]將0.5g硬脂酸、3.2g乙醇、0.8g Tween80和10mg紫杉醇在(73±2° C)水浴中混合，加入4g蒸懼水,攪拌至透明，迅速加入改性后的0.5g磁芯,攪拌均勻，形成含磁懸液，倒入冰浴環(huán)境的水中分散，得到磁性納米粒子混懸液。
[0033]3.球囊噴涂
[0034]將未充分擴張的磁性順應(yīng)性球囊浸入上述紫杉醇的載藥磁性微?；鞈乙褐?，反復(fù)3次，冷凍干燥，折疊壓握，制得藥物球囊I。
[0035]藥物球囊2和3與上述藥物球囊I的制作方法相同，只是為了測試結(jié)果均值的需要而制得三個樣品。
[0036]圖1為本發(fā)明實施例的一種藥物涂層局部剖視的結(jié)構(gòu)示意圖，各部分結(jié)構(gòu)如圖所示。根據(jù)圖1，首先將永磁性材料鑄造為球囊內(nèi)管尺寸，替代內(nèi)管；或者比內(nèi)管尺寸稍大，嵌套于內(nèi)管外側(cè)。然后，將藥物、骨架材料和磁芯等通過包埋法、單體共聚法、化學(xué)轉(zhuǎn)移法或者硅烷化法等組裝成載藥磁性納米微球溶液。最后，在球囊未充分擴張條件下，通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測量設(shè)備將載藥磁性納米微球溶液涂布到所述球囊表面。
[0037]如圖1所示，藥物球囊為內(nèi)部具有一定磁場強度的順應(yīng)性球囊。該球囊的特點在于，球囊內(nèi)側(cè)的磁場強度越靠近內(nèi)管處越大，一旦球囊擴張到一定程度，磁場消失，載藥磁性微球便釋放進入血管內(nèi)壁組織(圖2)。
[0038]圖3為本發(fā)明實施例提供的一種藥物涂層中的磁性納米微球結(jié)構(gòu)示意圖，各部分結(jié)構(gòu)如圖所示。載藥磁性納米微球包括磁芯、骨架材料及藥物三部分，具有順磁性的藥物在涂覆狀態(tài)和未擴張狀態(tài)下均緊緊吸附在球囊表面，一旦球囊擴張到一定程度，磁場消失，載藥磁性微粒便迅速從球囊表面釋放，直接進入細胞內(nèi)或者細胞間隙。所述的載藥磁性微粒大小為Inm-1OOOOnm時,微?？山?jīng)血管內(nèi)給藥、局部給藥以及涂布于支架或者球囊等接入醫(yī)療器械表面，當(dāng)粒徑大小為Inm-1OOnm時，藥物微?？蛇M入血管內(nèi)膜細胞或者進入內(nèi)膜細胞間隙，從而確保藥物在2min內(nèi)快速且足量的進入血管組織。
[0039]測試例
[0040]取一段6F導(dǎo)管浸入pH7.4的磷酸鹽緩沖液中，保持37° C恒溫，藥物球囊在折疊狀態(tài)下通過該導(dǎo)管并保持lmin，取出藥物球囊，HPLC測藥物殘留量，計算輸送過程中的藥物損失率。
[0041]另取一枚球囊，浸入一個裝有50ml蒸懼水的燒杯中(100ml),擴張至12atm后,整個燒杯放入搖床中，100r/min保持2min,取出球囊,X射線衍射儀測試蒸懼水中藥物微粒的平均粒徑，HPLC測球囊表面的藥物殘留量，再換算成釋放比。

【權(quán)利要求】
1.一種藥物球囊，其特征在于:球囊的內(nèi)管處具有永磁性材料，藥物以載藥磁性微粒形式存在于球囊表面，并形成基于磁性觸發(fā)機制的藥物涂層。
2.權(quán)利要求1所述的藥物球囊，其中永磁性材料的磁場半徑與球囊的最大半徑之比為0.90:1-1.1:1，優(yōu)選為 0.98:1-1.03:1，更優(yōu)選為 1:1。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物球囊，其中所述的永磁性材料選自合金、鐵氧體或者金屬間化合物，包括但不限于 AlNi (Co)、FeCr (Co)、FeCrMo、FeAlC、FeCo (V) (W)、Re-Co、Re-Fe以及 AlNi (Co)、FeCrCo、FeCrCo、PtCo、MnAlC、CuNiFe 和 AlMnAg, M0.6Fe203、MnBi。
4.前述權(quán)利要求任一項所述的藥物球囊,其中永磁性材料的磁化采用外加磁場磁化的方式，優(yōu)選縱向磁化法、周向磁化法、復(fù)合磁化法。
5.前述權(quán)利要求任一項所述的藥物球囊，其中所述的載藥磁性微粒由磁芯、骨架材料及藥物三部分組成。
6.權(quán)利要求5的藥物微囊，其中所述的磁芯選自純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽，優(yōu)選以氧化鐵為基材的摻有IV族元素的混合物；所述的骨架材料選自殼聚糖、葡聚糖、淀粉、明膠、硬脂酸、蛋白質(zhì)和聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙二醇；所述的藥物為具有抗血栓的、抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗腫瘤的、抗有絲分裂的、抑制細胞的、具有細胞毒的、抗血管生成的、抗再狹窄的、抑制微管的、抗轉(zhuǎn)移的或者抗血栓形成的物質(zhì)，優(yōu)選阿西美辛、七葉皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、馬兜鈴酸、阿司匹林、小檗堿、銀杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物。
7.前述權(quán)利要求任一項所述的藥物球囊，其中所述的載藥磁性微粒的大小為lnm-lOOOOnm,優(yōu)選為 1-lOOnm。
8.一種制備權(quán)利要求1-7任一項所述的藥物球囊的方法，包括下列步驟: 將永磁性材料鑄造為球囊內(nèi)管尺寸，替代內(nèi)管，或者比內(nèi)管尺寸稍大，嵌套于內(nèi)管外側(cè)； 將藥物、骨架材料和磁芯通過包埋法、單體共聚法、化學(xué)轉(zhuǎn)移法或者硅烷化法組裝成載藥磁性納米微球溶液；以及 在球囊未充分擴張條件下，通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測量設(shè)備將載藥磁性納米微球溶液涂布到所述球囊表面，形成基于磁性觸發(fā)機制的藥物涂層。
【文檔編號】A61L31/08GK104174110SQ201310196320
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月23日
【發(fā)明者】張鵬, 張琳琳, 郭芳, 段志邦, 丁璇, 李中華, 羅七一 申請人:微創(chuàng)心脈醫(yī)療科技（上海）有限公司