一種異硫氰酸酯類化合物的緩釋制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的緩釋制劑，具體地，所述緩釋制劑含有(a)治療有效量的異硫氰酸酯類化合物或其衍生物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的緩釋制劑穩(wěn)定，相容性好，具有良好的緩釋效果，適合臨床應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種異硫氰酸酯類化合物的緩釋制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的緩釋制劑。

【背景技術(shù)】
[0002]PCT申請(qǐng)W02007/056941 (異硫氰酸酯類化合物在前列腺疾病及皮膚癌中的應(yīng)用)報(bào)道了異硫氰酸酯類化合物在前列腺疾病治療和預(yù)防中的作用。上述異硫氰酸酯類化合物具備質(zhì)量可靠、技術(shù)成熟等特點(diǎn)，但在臨床應(yīng)用上則存在很多不足之處。研究表明，異硫氰酸酯類化合物在人體內(nèi)的半衰期很短，約2h，屬于快速代謝和排泄的藥物，因此，采用普通的制劑形式，患者需通過(guò)多次服藥來(lái)維持所需的血藥濃度，才可達(dá)到期望的治療效果，這給患者帶來(lái)諸多不便。而且，前列腺增生疾病屬于慢性疾病，需要長(zhǎng)期服用藥物，而前列腺增生患者大部分是老年人，為了服藥方便和增強(qiáng)老年人服藥的依從性，非常有必要對(duì)常規(guī)制劑進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，為此，需要開(kāi)發(fā)異硫氰酸酯化合物的緩釋劑型，以滿足上述需求。
[0003]緩控釋制劑在臨床應(yīng)用方面，具有給藥頻率低、方便給藥、吸收完全，血藥濃度波動(dòng)小、毒副作用少、對(duì)胃腸道的刺激小、患者順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)。然而，異硫氰酸酯類化合物性質(zhì)非?；顫?，異硫氰酸酯類化合物(ITCs)分子中，-N=C=S中的C有高度的親電性，能夠與很多親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)，如氨基、羥基、硫醇、β -羰基、羧酸等具有親核性的基團(tuán)都會(huì)與ITCs發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的硫脲，而現(xiàn)有的很多藥學(xué)上可接受的藥物輔料都具有上述基團(tuán)。ITCs還能夠與食品中的其它成分如蛋白質(zhì)、氨基酸、乙醇及食品中的添加劑發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致主藥含量下降及雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，由于ITCs與大多數(shù)藥物輔料不能相容，且易于揮發(fā)，成型性和溶解性均不佳，致使其難以制成穩(wěn)定、可商品化的緩釋制劑形式。
[0004]綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏一種性能較好的緩釋型異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的藥物組合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的緩釋制劑。
[0006]本發(fā)明的第一方面，提供了一種異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的制劑，所述制劑含有:
[0007](a)治療有效量的活性成分，所述活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物；和
[0008](b)藥學(xué)上可接受的載體；
[0009]且所述制劑為緩釋制劑。
[0010]在另一優(yōu)選例中，所述活性成分是式(I)所示的異硫氰酸酯類化合物或式(II)所示的衍生物:
[0011]A-NCS (I)
[0012]在式I中:
[0013]NCS為異硫氛酸酷基；
[0014]A 為一XR1 或一CR2R3R4，其中
[0015]X 為-(CH2) η_，η 為 0-6 的整數(shù)；
[0016]R1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞硫?；⑤粱?、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲?；?、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基娃基、取代或未取代的苯基；
[0017]所述的“取代”指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代:鹵素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、二氣甲硫基、叔丁氧基擬基、乙氧基擬基；
[0018]R2, R3, R4各自獨(dú)立地為H、苯基或CV3烷基；

【權(quán)利要求】
1.一種異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的制劑，其特征在于，所述制劑含有: Ca)治療有效量的活性成分，所述活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物；和 (b)藥學(xué)上可接受的載體； 且所述制劑為緩釋制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述異硫氰酸酯類化合物如式(I)所示，其衍生物如式(II)所示: A-NCS (I) 在式I中: NCS為異硫氛酸酷基； AS-XR1 或一CR2R3R4，其中 X為-(CH2)n-, η為0-6的整數(shù); R1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞硫酰基、萘基、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基娃基、取代或未取代的苯基； 其中，所述的“取代”指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代:鹵素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、二氣甲硫基、叔丁氧基擬基、乙氧基擬基； R2、R3、R4各自獨(dú)立地為H、苯基或Cu烷基；
TT C.H a
I Il(II) A—N—C-R5 在式II中: A如式I中所定義； R5為氫或通過(guò)硫原子與的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團(tuán):N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(CV6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸((；_6烷基)酯。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑中包含緩釋材料和/或生物可降解高分子材料，且 所述的緩釋材料選自下組:蠟類或油脂類材料、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鈉、殼多糖、聚乙烯，或其組合； 所述的生物可降解高分子材料選自下組:多糖類、蛋白質(zhì)類、聚乳酸、乳酸與羥基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羥基脂肪酸酯、聚羥基丁酸酯，或其組合。
4.如權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，所述緩釋材料的用量占制劑總重量的5-90wt%，較佳地為10-70wt% ;和/或 所述生物可降解高分子材料的用量占制劑總重量0-95wt%，較佳地為10-85wt%。
5.如權(quán)利要求1?3任一所述的制劑，其特征在于，所述制劑中還包括選自下組的一種或多種成分:稀釋劑、吸附劑、增溶劑、粘合劑，和任選的潤(rùn)滑劑。
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述制劑具有選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征: (i)所述的稀釋劑選自下組:葡萄糖、果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、糖粉、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、氯化鈉、硫酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯，或其組合； (?)所述的吸附劑選自下組:乳糖、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、粉狀纖維素、磷酸氫鈣、氯化鈉、硫酸鈣、碳酸鈣、硅酸鎂鋁、微粉硅膠、白陶土，或其組合； (iii)所述的增溶劑選自下組:聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸芐酯、環(huán)糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、月旨肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其組合； (iv)所述的粘合劑選自下組:聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯、蔗糖、殼聚糖、葡聚糖、海藻酸鈉、麥芽糖糊精、淀粉、纖維素衍生物、玉米朊，或其組合； (v)所述的潤(rùn)滑劑選自下組:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉、硅酸鎂、三硅酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉，或其組合。
7.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述制劑具有以下的一個(gè)或多個(gè)特征: 稀釋劑和吸附劑占制劑總重量0-90wt% ； 增溶劑占制劑總重量0-50wt% ； 粘合劑占制劑總重量0-50wt% ； 潤(rùn)滑劑占制劑總重量0-10wt%。
8.如權(quán)利要求1?7任一所述的制劑，其特征在于，所述制劑除包含所述的治療有效量的活性成分外，還包含以下的一種或多種組分: 緩釋材料，所述緩釋材料占制劑總重量為10-70wt% ； 生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料占制劑總重量為10-85wt% ； 稀釋劑和吸附劑，所述的稀釋劑和吸附劑占制劑總重量為20-80wt% ； 增溶劑，所述的增溶劑占制劑總重量為5-20wt% ； 粘合劑，所述的粘合劑占制劑總重量為5-10wt% ;和 潤(rùn)滑劑，所述的潤(rùn)滑劑占制劑總重量為0.l-5wt%。
9.如權(quán)利要求1所述制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 提供活性成分，所述活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物； 將緩釋材料熔融，并與所述活性成分混合，形成第一分散體； 將所述第一分散體與其他輔料混合，并制成制劑。
10.如權(quán)利要求1所述制劑的用途，其特征在于，用于治療或預(yù)防腫瘤、前列腺疾病、皮膚疾病、脫發(fā)、炎癥。
【文檔編號(hào)】A61K47/42GK104173272SQ201310205609
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月27日
【發(fā)明者】程景才, 顧國(guó)林, 王永霞 申請(qǐng)人:無(wú)錫杰西醫(yī)藥科技有限公司