一種青霉素類抗生素的吸入制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有青霉素類抗生素的吸入制劑和用途，青霉素類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細(xì)菌感染，同時(shí)對(duì)哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果，尤其是干粉吸入劑后，過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量經(jīng)過長期放置并沒有提高，并且在吸入治療肺部細(xì)菌感染或是治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎時(shí)，發(fā)生過敏的可能性大大降低。
【專利說明】一種青霉素類抗生素的吸入制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及含有青霉素類抗生素的吸入制劑和用途。

【背景技術(shù)】：
[0002] 青霉素類抗生素是一類含有β_內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的抗生素，分為半合成青霉素、天然 青霉素。天然青霉素是從青霉菌培養(yǎng)液中提得，含G、K、X、F和雙氫F等。半合成青霉素是 在中間體6-氨基青霉烷酸（6-APA)側(cè)鏈上加入不同基團(tuán)得到。
[0003] 青霉素類抗生素藥物的主要給藥途徑是口服或者注射，也可以將通過霧化吸入治 療肺部細(xì)菌感染引起的疾病，但是這種霧化吸入存在較為明顯的缺點(diǎn)，首先是霧化吸入需 要較長時(shí)間，而青霉素類抗生素在水中放置時(shí)間較長，會(huì)增加過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉 烯酸的出現(xiàn)。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質(zhì)結(jié)合成青霉噻唑酸蛋白，為 一種速發(fā)的過敏源，是產(chǎn)生過敏反應(yīng)最主要的原因；后者還可與體內(nèi)半胱氨酸形成遲發(fā)性 致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應(yīng)有關(guān)，將明顯提高使用者發(fā)生過敏的可能，其次是 噴出的霧氣有一定壓力，阻止口腔周圍空氣進(jìn)入呼吸道，使吸入氣體氧分壓較低，第三是哮 喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能較差，而超聲霧化吸入的霧低溫度低，吸入后易導(dǎo)致小氣 道痙攣，使患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難癥狀，第四是霧化后藥物粒徑控制準(zhǔn)確，大量藥物在面 部、口腔粘膜等部位沉積，在支氣管、肺部等目標(biāo)部位沉積較少，造成不良反應(yīng)增加，藥物利 用度較少，易分解，療效較差，第五是使用不便，大部分藥物具有不良口味，病人的順受性較 差，所以在日常治療中抗細(xì)菌的藥物尤其是青霉素類抗生素一般不采用霧化吸入。
[0004] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均屬于呼吸道炎癥造成的氣流受限疾病，近年來隨著吸煙、 空氣、過敏源增加等的影響，發(fā)病率逐年提高,上述疾病患病人數(shù)多，死亡率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)重，已成為影響人類健康的重要的公共衛(wèi)生問題。目前治療哮喘、慢性阻塞性肺炎的治療 主要是以吸入劑為主，復(fù)方藥物則主要以糖皮質(zhì)激素、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑為主。目 前還沒有發(fā)現(xiàn)抗細(xì)菌藥物尤其是青霉素類抗生素在治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻 塞性肺炎中的使用。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 我們驚奇的發(fā)現(xiàn)青霉素類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細(xì)菌感 染，同時(shí)對(duì)哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果，尤其是干粉吸入劑后，過敏物質(zhì) 青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量經(jīng)過長期放置并沒有提高，并且在吸入治療肺部細(xì)菌感染或 是治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎時(shí)，發(fā)生過敏的可能性大大降低，我們估 計(jì)一方面與青霉素類抗生素制成干粉吸入劑后，吸入至肺部過程中干粉可能更加穩(wěn)定，不 太容易分解為過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸，另一方面制成吸入劑后，使用劑量明顯下 降，過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸總量下降明顯，兩方面共同作用從而達(dá)到使過敏發(fā)生 的可能性大大下降。
[0006] -種可吸入藥物組合物，其特征是由青霉素類抗生素作為活性成分及其一種或幾 種適用于吸入給藥的藥用輔料組成。
[0007] 所述青霉素類抗生素為青霉素（G)、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素 V (苯氧 甲基青霉素)、苯唑西林、氯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿 撲西林及其可藥用的鹽中的一種或幾種。
[0008] 所述的可藥用的鹽為鈉鹽、鉀鹽中的一種。
[0009] 所述藥物組合物為干粉吸入劑或氣霧劑。
[0010] 所述活性成分(青霉素類抗生素)的D90粒徑為1?10 μ m，優(yōu)選為1-7 μ m，更優(yōu)選 為4?6 μ m〇 toon] 所述的藥物組合物為由青霉素類抗生素作為活性成分及其一種或幾種適用于 干粉吸入給藥的藥用輔料組成干粉吸入劑，優(yōu)選活性成分D90粒徑為1?10 μ m，優(yōu)選為 1-7 μ m，更優(yōu)選為4?6 μ m。
[0012] 上述的藥用輔料含有載體、附加劑中的一種或幾種。
[0013] 上述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或幾種，所述氨基酸為 甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種，所述糖類為單糖、二糖、衍生糖。所述單糖為甘露 醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋 酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸 海藻糖酯。
[0014] 上述載體還可以是糖類與卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或兩種的組合。
[0015] 上所述載體還可以是乳糖。上述的乳糖優(yōu)選為α -乳糖一水合物，β -無水乳糖， 無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖、無水乳糖中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖為無水乳糖。
[0016] 上述的載體的平均粒徑為20?80 μ m，優(yōu)選平均粒徑為35?45 μ m。
[0017] 上述的附加劑含有表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。其中所述表面 活性劑為泊洛沙姆，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，所述活性 成分的總和與載體的重量比為1 :〇. 1~2。
[0018] 所述活性成分的總和與載體的重量比為1 :0. 5~1。
[0019] 藥物組合物為干粉吸入劑時(shí)，其特征是以單次或多次劑量的的方式分裝為膠囊 劑。
[0020] 藥物組合物為氣霧劑時(shí)，其特征是所述的氣霧劑的藥用輔料包括適用于氣霧劑 的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。所述的拋射劑為氫氟烷烴類化合物中的一種或幾 種。所述的拋射劑優(yōu)選為1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)、l，1，1. 2, 3, 3, 3 -^b氟丙烷（HFA 227)中的一種或兩種。所述的拋射劑優(yōu)選為1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)。所述附加劑 中包含溶劑，選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶劑為乙醇、丙二醇中的一種 或幾種。所述藥物組合物，其特征是配方為：作為溶劑的乙醇重量百分比含量為5-50%，以 及余量的拋射劑。
[0021] 上述的藥物組合物在制備治療哮喘、慢性阻塞性肺炎藥物中的應(yīng)用。
[0022] 上述的藥物組合物在制備治療肺部感染細(xì)菌藥物中的應(yīng)用。
[0023] 所述的干粉吸入劑的制備方法為：將活性成分、藥物輔料粉碎達(dá)到所需要的粒徑 后進(jìn)行混合。
[0024] 所述的氣霧劑的制備方法為：向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶 上的閥門，將預(yù)混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導(dǎo)入，關(guān)閉閥門，得到所需的 氣霧劑?？蛇x對(duì)氣霧劑瓶進(jìn)行超聲浴以增溶
[0025] 或者可以采用以下制備方法：將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預(yù)冷 后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
[0026] 應(yīng)當(dāng)理解，因?yàn)楣脑?，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活 性成分的量可以不同于計(jì)量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計(jì)量的比例。優(yōu) 選的施用的比例是在所述的指明的計(jì)量比例內(nèi)。
[0027] 所述的氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)可以選用中國專利CN98805261. X中所公開氣霧劑瓶 和閥門系統(tǒng)。
[0028] 所述的藥物組合物在制備治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的藥 物中的應(yīng)用
[0029] 本專利中所說的藥物的劑量以藥物本身的重量計(jì)，不包括其鹽或酯的重量，例如 青霉素（G)鉀100mg,實(shí)際上指的是青霉素100mg,而不是青霉素的鉀鹽100mg。
[0030] 本發(fā)明中的粒徑為等效體積徑，是與實(shí)際顆粒體積相同的球的直徑。一般認(rèn)為激 光法所測的直徑為等效體積徑。
[0031] D90粒徑是指一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑。它的物理意 義是粒徑小于它的的顆粒數(shù)量占90%，該數(shù)值可以通過激光粒徑儀進(jìn)行檢測。
[0032] 平均粒徑是指中位徑，可以用激光粒度儀檢測。

【具體實(shí)施方式】
[0033] 本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物和/或載體粉碎成所需要的粒徑。 噴霧干燥法是指將藥物和/或載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器（如Buli Minispray，190型，德國或QW -500,錫山市林洲干燥機(jī)廠），將固體物料制成所需要的粒 徑。使用噴霧干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。噴霧干燥法的工藝條件可以 為：進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為0. lcm，噴嘴空氣流 速 800ml/min，進(jìn)樣速度 50mL/h。
[0034] 干粉吸入劑采用3號(hào)植物膠囊（中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名： Vcaps)，每個(gè)實(shí)施例按照1000粒膠囊投料。干粉吸入劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用 時(shí)取出，裝入干粉吸入劑吸入器(上海天平制藥廠）使用。
[0035] 下面實(shí)施例中所測定的藥物霧(滴)粒分布量是按照2010版藥典附錄XH中的方法 進(jìn)行檢測。
[0036] 在實(shí)施例中，以下藥物的組合，其中Pg/單位是指藥物中最小的給藥單位，如干粉 吸入劑是指μ 8/粒(膠囊型）或μ8/吸（多劑量)，氣霧劑是指μ8/噴。D90粒徑是指活性成 分2中的所有藥物作為一個(gè)樣品，其累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑，它的物理 意義是粒徑小于它的的顆粒占90%。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 按照下表將活性成分1用流能磨微粉化，D90粒徑見下表，無水乳糖8g用流能磨 微粉化至平均粒徑36 μ m，混合后，過200目篩3次混勻后分裝在1000粒3號(hào)膠囊中，每粒 膠囊中的活性成分見下表。
[0039]

【權(quán)利要求】
1. 一種可吸入藥物組合物，其特征是由青霉素類抗生素作為活性成分及其一種或幾種 適用于吸入給藥的藥用輔料組成。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述青霉素類抗生素為青霉素（G)、普魯 卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素 V (苯氧甲基青霉素)、苯唑西林、氯唑西林、氨芐西林、阿莫 西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿撲西林及其可藥用的鹽中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的可吸入藥物組合物，其特征是所述藥物組合物為干粉吸入劑或 氣霧劑。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述活性成分的D90粒徑為1?10 μ m。
5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物為由青霉素類抗生素 作為活性成分及其一種或幾種適用于干粉吸入給藥的藥用輔料組成干粉吸入劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是活性成分的D90粒徑為4?6 μ m。
7. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述的藥用輔料含有載體、附加劑中的 一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征是所述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯、磷 脂酰膽堿中的一種或幾種。
9. 一種權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療哮喘、慢性阻塞性肺炎藥物中的應(yīng) 用。
10. -種權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療肺部感染細(xì)菌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/72GK104208060SQ201310205623
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司