大黃酸在治療纖維化病癥和腫瘤的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及蒽醌衍生物，即9，10-二氫-4，5-二羥基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(或稱為大黃酸)在治療慢性胰腺炎及其誘發(fā)的胰腺纖維化中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及大黃酸、其衍生物和/或化學變體在作為或制備抗纖維化劑中的應(yīng)用。本發(fā)明亦涉及大黃酸、其衍生物和/或化學變體在抑制胰腺星狀細胞活化以控制胰腺的慢性炎癥性病變、纖維化病變和腫瘤病變中的應(yīng)用。
【專利說明】大黃酸在治療纖維化病癥和腫瘤的應(yīng)用
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求于2012年6月4日提交的美國臨時專利申請第61/655，472號的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時專利申請的公開內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及大黃酸在治療慢性胰腺炎及其誘發(fā)的胰腺纖維化中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及使用蒽醌衍生物，即9，10-二氫-4，5-二羥基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(也稱為大黃酸)在作為或制備抗纖維化劑的應(yīng)用。本發(fā)明尤其涉及大黃酸在抑制胰腺星狀細胞活化以控制胰腺的慢性炎癥性病變、纖維化病變和腫瘤病變中的應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0004]胰腺纖維化是慢性胰腺炎中一種典型的組織病理學特征，事實上，這種活躍性動態(tài)過程能導致胰腺實質(zhì)有著不可逆的形態(tài)瘢痕。慢性或復發(fā)性的胰腺炎癥通常與進行性纖維化有密切關(guān)聯(lián)，它們引起持續(xù)腹痛，又能令胰腺功能永久受損，并可能最終導致各種全身并發(fā)癥，包括吸收障礙和糖尿病。慢性胰腺炎通常是由于異?；蜻^度地吸收酒精而引起。除了炎癥以外，胰腺纖維化也可以是特發(fā)性的和遺傳性的，例如PRSS1、SPINKl和CFTR基因的突變也會促成胰腺纖維化的發(fā)生，如DiMagno MJ, DiMagno EP.CurrOpin Gastroenterol.2011年9月；27 (5):452-9中所述。若干項最新研究(例如WittH.Gut.2003年5月；52增刊2:1i31_41)報道了慢性胰腺炎和纖維化與胰腺癌風險的提升相當有關(guān)，對于吸煙者來說更是如此。
[0005]采用動物模型來輔助研究胰腺纖維化的病理，以便拓展到人類情形。用膽囊收縮素8(CCK8)的類似物蛙皮素bOyg/kg)在動物腹膜內(nèi)，作長期反復注射，通過過度刺激胰腺消化酶來誘導胰腺炎的病發(fā)，這是一種在嚙齒動物中最常用的方法，例如Otsuki M等人，Gastroenterol Res Pract.2010 ;2010:403295。在慢性胰腺炎的情況下,胰腺會發(fā)生纖維化。在活躍性動態(tài)纖維化過程中，胰腺實質(zhì)會顯出不可逆的形態(tài)瘢痕。事實上，這種纖維化過程中最關(guān)鍵的引發(fā)步驟是胰腺星狀細胞(PSC)的活化。這些PSC通常位于胰腺的腺泡周圍區(qū)域中，在正常情況下，它們是休眠的；然而，在受損或纖維化的胰腺中，PSC失去其脂肪滴并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞樣細胞，隨后形成應(yīng)力纖維，這種轉(zhuǎn)化過程就是所謂的活化，如Phillips PA等人，Gut.2003年5月；52(5):677-82所報道，所述活化可通過α -平滑肌肌動蛋白(α-SMA或Acta2)的表達來鑒別。在組織損傷或發(fā)炎之后，各種促纖維化細胞因子(pro-fibrotic cytokine)和激素因子,例如轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β )、白細胞介素I β (IL-1 β )、血小板衍生生長因子(I3DGF)和腫瘤壞死因子a (TNF- α )觸發(fā)PSC活化，如Erkan M等人，Gut.2012年2月；61⑵:172-8所報道。一旦PSC被活化并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞表型，細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白如a-SMA和包括膠原1-α I (C0L Ι_α I)和纖連蛋白(FNl)就在活躍性胰腺纖維發(fā)生區(qū)域中廣泛表達，如Apte MV等人，Gut.199843 =128-133,Apte MV 等人，Gut.1999 年 4 月；44(4):534-41 和 Schneider E 等人，Am J Physiol CellPhysiol.2001年8月；281 (2):C532_43所報道。根據(jù)最新研究，例如Hu Q等人，NephrolDial Transplant.2009 年 10 月；24(10):3033-41，提出了 TGF-β 是幾乎涉及所有類型纖維化病癥的關(guān)鍵介質(zhì)，例如肝纖維化、肺纖維化和胰腺纖維化，它有效地引起ECM蛋白的大規(guī)模產(chǎn)生。無論急性還是慢性階段的炎癥性病癥都可以由異常纖維化和ECM蛋白積累引起，因此導致不可逆的組織瘢痕化。事實上，無論損傷原因或組織類型，纖維化瘢痕的組成大概是一樣的，進行性纖維化過程最終會導致腺體永久破壞和外分泌和/或內(nèi)分泌不足。因此，PSC的活化和增殖反映了胰腺中纖維化的程度，因而是干預的合理標靶而希望達到治療的目的。由 Sparmann G 等人在 Sparmann G 等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol2004年7月；287(1):G211_9中建立的永生化大鼠LTC-14細胞系，已經(jīng)被證實保留有原代PSC的基本特性和形態(tài)特征，因此這種細胞系可以用作研究纖維發(fā)生相關(guān)機制的理想體外模型?；旧希w維化病變是由于纖維介質(zhì)(尤其是α-SMA和TGF-β)及ECM蛋白的合成大幅上調(diào)而被發(fā)或引起，因此，藥劑如果能令LTC-14細胞中和蛙皮素誘導模型胰腺組織中的α-SMA、TGF-β和后續(xù)的ECM蛋白生產(chǎn)減少，這藥劑應(yīng)具有治療纖維化病癥和相關(guān)炎癥性病癥的潛力。
[0006]如Tang D, Wang D, Yuan Z, Xue X, Zhang Y, An Y, Chen J, Tu Μ, Lu Z, Wei J,Jiang K, Miao Y.Persistent activation of pancreatic stellate cells creates amicroenvironment favorable for the malignant behavior of pancreatic ductaladenocarcinoma.1nt J Cancer.2013 年 3 月 I 日；132(5):993-1003 所報道，高水平的細胞因子、趨化因子、生長因子和過量ECM能持續(xù)活化PSC并促成結(jié)締組織，以及制造出低氧微環(huán)境從而促進胰腺導管腺癌(PDAC)的發(fā)生、發(fā)展、逃避免疫監(jiān)視、侵襲、轉(zhuǎn)移和對化療及放療的抵抗性。PDAC是一種最常見的惡性腫瘤，惡性極高、手術(shù)切除和化療及放療的療效較低，預后較差。越來越多的證據(jù)表明PSC的活化與PDAC細胞之間的相互作用在PDAC的發(fā)展中起重要作用。因此，以針對PSC與PDAC細胞之間的相互作用為目標和/或抑制PSC的活化可作為治療晚期PDAC的新方法，特別是以針對胰腺腫瘤微環(huán)境中的PSC的靶標療法。
[0007]該部分或本專利申請的任何其它部分中對任何參考文獻的引用或認同都不應(yīng)解釋為承認所述參考文獻可作為本專利申請的現(xiàn)有技術(shù)`
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]因此，本發(fā)明的第一目的是提供大黃酸在治療慢性胰腺炎及作為抗纖維化藥物中的應(yīng)用。
[0009]因此，本發(fā)明的第二目的涉及作為抗纖維化劑的大黃酸或來自寥科(Polygonaceae)(大黃)的提取物，在適度的劑量下，治療和/或減輕例如胰腺纖維化等纖維化病癥的應(yīng)用。大黃酸能有效地抑制促纖維化介質(zhì)TGF-β和a-SMA的產(chǎn)生以及PSC的活化。此外，大黃酸在體外以劑量依賴性方式減少ECM，即I型膠原和纖連蛋白的合成。在注射了蛙皮素的小鼠模型中，管飼大黃酸能使慢性胰腺炎所誘發(fā)的纖維化介質(zhì)減少。最重要的是，管飼大黃酸在動物研究中沒有顯示出任何不良影響。
[0010]本發(fā)明提供大黃酸在治療纖維化相關(guān)疾病和/或胰腺炎中的應(yīng)用，其中包括施用有效劑量的大黃酸、其衍生物/化學變體或其混合物。
[0011]在本發(fā)明的另一個方面中，提供大黃酸在治療腫瘤相關(guān)疾病和/或胰腺導管腺癌中的應(yīng)用，其包括施用有效劑量的大黃酸、其衍生物/化學變體或其混合物。
[0012]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合在制備用于抑制受試者中胰腺星狀細胞活化和其相關(guān)
纖維化標志物的藥物中的應(yīng)用
[0013]
【權(quán)利要求】
1.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合在制備用于抑制受試者中胰腺星狀細胞活化和其相關(guān)纖維化標志物的藥物中的應(yīng)用

2.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合在治療受試者中纖維化病癥或纖維化相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述化合物提取自蓼科植物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述寥科植物為大黃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述受試者為人。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過口服施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中所述纖維化病癥包括胰腺纖維化，所述纖維化相關(guān)疾病包括慢性胰腺炎。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合在人體的單劑量為至少每天4毫克/千克體重，持續(xù)服用至少3周。
9.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合在制備用于預防或減輕或治療受試者中胰腺腫瘤或胰腺腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述化合物提取自寥科植物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述寥科植物為大黃。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述受試者為人。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過口服施用。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述胰腺腫瘤或胰腺腫瘤相關(guān)疾病為胰管腺癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合抑制胰腺星狀細胞的活化及其相關(guān)纖維化標志物。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物、其藥學上可接受的衍生物或化學變體、或它們的任意組合在人體的單劑量為至少每天4毫克/千克體重，持續(xù)服用至少3周。
【文檔編號】A61P35/00GK103505448SQ201310217865
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月4日
【發(fā)明者】卞兆祥, 曾少慧, 呂愛平, 肖海濤, 秦紅巖, 陳新滋, 徐宏喜, 陳士林, 楊大堅 申請人:香港浸會大學