2,4-二氨基嘧啶類化合物及其醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式I表示的2,4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其制備方法，包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預(yù)防或治療生物體內(nèi)與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化以及運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)等相關(guān)的疾病的藥物以及與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物中的用途，尤其是在制備用于治療或預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
【專利說(shuō)明】2, 4-二氨基嘧啶類化合物及其醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類具有酪氨酸激酶ALK選擇性抑制活性的2, 4-二氨基嘧啶類化合 物及其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其制備方法、包含該化合物的藥物 組合物，以及這些化合物在制備用于預(yù)防或治療生物體內(nèi)與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的細(xì)胞異 常增殖、形態(tài)變化以及運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)等相關(guān)的疾病，以及與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病 的藥物中的用途，尤其是在制備用于治療或預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 漸變性淋巴瘤酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，隸屬于胰島素受體超家族。最早 發(fā)現(xiàn)于漸變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL)中，約60%-85%的ALCL中有ALK的表達(dá)，而正常的ALK 專一表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其是新生兒的腦中。人體中ALK基因表達(dá)水平隨著腦的發(fā)育成 熟而下降，成熟腦組織中的量很低，表達(dá)存在一定的區(qū)域性；其它系統(tǒng)尤其是造血系統(tǒng)中未 發(fā)現(xiàn)ALK的表達(dá)。ALK基因在絕大多數(shù)非造血系統(tǒng)腫瘤和正常組織中缺乏表達(dá)，表明ALK蛋 白的分布范圍是極其狹窄的。
[0003] ALK基因位于染色體2p23位點(diǎn)，正常情況下人源的ALK可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生大小6222bp的 mRNA，由29個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼1620個(gè)氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因 通常處于休眠狀態(tài)，由于與其他基因發(fā)生融合而導(dǎo)致細(xì)胞惡化發(fā)展為惡性腫瘤。然而能和 它發(fā)生融合的基因有很多，在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC)中主要 是與EML4基因(棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4)發(fā)生融合，棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4 一間變 淋巴瘤激酶（EML4-ALK)融合基因在NSCLC的發(fā)生率為2%?7%。
[0004] 隨著非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)分子生物學(xué)研究的不斷深入，基于分子標(biāo)記物的個(gè)體 化治療已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室走到了臨床，并在晚期NSCLC患者的治療上取得了顯著的臨床進(jìn)展。 同樣重要的是，除了傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類之外，NSCLC還可以根據(jù)各種分子標(biāo)記物表達(dá)的 不同，進(jìn)行分子表型分類，并以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)性基因?yàn)榘悬c(diǎn)，研發(fā)新的藥物， 進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化分子靶向治療，改善患者預(yù)后。在理想狀態(tài)下，所有NSCLC患者應(yīng)該 在治療前進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測(cè)，在充分了解患者腫瘤分子表達(dá)特征的情況下實(shí)施有 針對(duì)性的治療，提高治療效果。在這樣的背景下，酪氨酸激酶已成為近年來(lái)炙手可熱的分子 靶點(diǎn)，其選擇性抑制劑，或圍繞ALK的多靶點(diǎn)小分子抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
[0005] 目前，Pfizer公司開發(fā)的小分子抑制劑PF02341066已經(jīng)被美國(guó)FDA于2011年8 月26日批準(zhǔn)上市，這也是是唯一一個(gè)已經(jīng)上市的ALK的小分子抑制劑。但是，已有臨床研 究表明對(duì)PF02341066已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性，同時(shí)PF02341066在體內(nèi)的生物利用度有待提高。 現(xiàn)并沒有一種單一的靶向ALK的抑制劑上市，但處于臨床2期的AF-802和處于臨床1期的 LDK-378和ASP-3026均是ALK選擇性抑制劑，具有良好的研發(fā)前景。
[0006] 本發(fā)明針對(duì)傳統(tǒng)2, 4-二氨基嘧啶類化合物由于具有很強(qiáng)的堿性導(dǎo)致目標(biāo)化合物 對(duì)鉀離子通道hERG產(chǎn)生明顯抑制從而具有心臟毒性等缺點(diǎn)，在嘧啶-2-苯氨基取代基部分 的苯環(huán)上引入取代的酰胺基，通過(guò)降低對(duì)鉀離子通道的抑制減輕心臟毒性，從而獲得一類 結(jié)構(gòu)新穎、安全性高、對(duì)多種酪氨酸激酶化6?1?、^^?1?、？6?1?、(3，的41丨3等)，尤其是對(duì)八1^ 具有較高的活性的多取代嘧啶類化合物，對(duì)其深入研究有望獲得一類新型抗腫瘤藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類以2, 4-二氨基嘧啶為母核的化合物，其藥學(xué)上可 接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，所述化合物為一類酪氨酸激酶抑制劑，具有ALK選 擇性抑制作用。
[0008] 本發(fā)明所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物的結(jié)構(gòu)如下通式I所示：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一類如下通式I表示的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可 接受的溶劑合物，
其中： R1為取代或未取代的4-10元的雜環(huán)基、或者取代或未取代的5-10元的雜芳基，其中， 所述取代的取代基為鹵素；未取代或由鹵素或者4-7元雜環(huán)基取代的C1-C6烷基；C3-C6環(huán) 烷基；C6-C10芳基；4-7元雜環(huán)基；5-8元雜芳基；或者-C(O)R';其中，R'為未取代或由鹵 素、羥基、氨基或二甲氨基取代的C1-C6烷基；未取代或由鹵素、羥基、氨基或二甲氨基取代 的C2-C6鏈烯基；或者C3-C6環(huán)烷基； R2為氫、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基； A為直接鍵、或者未取代或由氨基取代的C1-C4亞烷基； X為氫、鹵素或者三氟甲基； L 為-S (=0) 2_、-C (=0) N (R。)-或者-S (=0) 2N (R。)-;其中，R。為氫或者 C1-C4 烷基； M為氫、C1-C8烷基或者C3-C8環(huán)烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可 接受的溶劑合物，其中， R1為取代或未取代的4-10元的雜環(huán)基、或者取代或未取代的5-10元的雜芳基，其中， 所述取代的取代基為鹵素；未取代或由鹵素或者4-7元雜環(huán)基取代的C1-C4烷基；C3-C6環(huán) 烷基；C6-C10芳基；4-7元雜環(huán)基；5-8元雜芳基或者-C(O)R';其中，R'為未取代或由鹵 素、羥基、氨基或二甲氨基取代的C1-C4烷基；未取代或由鹵素、羥基、氨基或二甲氨基取代 的C2-C4鏈烯基；C3-C6環(huán)烷基； R2為氫、齒素、二氟甲基、C1-C4燒氧基或者C1-C4燒基； A為直接鍵、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亞烷基； X為氫、鹵素或者三氟甲基； L為-S (=0) 2-或者-C (=0) N (R。)-;其中，R。為氫或者C1-C2烷基； M為氫、C1-C4烷基或者C3-C6環(huán)烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可 接受的溶劑合物，其中， R1為：

其中，Rtl為H ;未取代或由鹵素、4-7元雜環(huán)基取代的C1-C4烷基；C3-C6環(huán)烷基；C6-C10 芳基；4-7元雜環(huán)基；5-8元雜芳基或-C(O)R';其中，R'為未取代或由鹵素、羥基、氨基或 二甲氨基取代的C1-C4烷基；未取代或由鹵素、羥基、氨基或二甲氨基取代的C2-C4鏈烯基； 或者C3-C6環(huán)烷基； R2為氫、齒素、二氟甲基、C1-C4燒氧基或者C1-C4燒基； A為直接鍵、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亞烷基； X為氫、鹵素或者三氟甲基； L 為-S (=0) 2-或者-C (=0) NH-; M為氫或者C1-C4烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可 接受的溶劑合物，其中， Rtl為H ;甲基；三氟甲基；氧雜環(huán)丁基；2-嗎啉基乙基；啼啶基；環(huán)丙基甲酰基；2-羥基 乙?；?；4-二甲氨基-2-烯-1- 丁?；?； R2為氫或者甲氧基； A為直接鍵、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亞烷基； X為鹵素； L 為-S (=0) 2-或者-C (=0) NH-; M為甲基或者異丙基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可 接受的溶劑合物，其中，所述2, 4-二氨基嘧啶類化合物選自以下化合物：

6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥 學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于預(yù)防或治療生物體內(nèi)與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的細(xì)胞異 常增殖、形態(tài)變化以及運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
7. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥 學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于預(yù)防或治療與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物中 的用途。
8. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥 學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
9. 一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述 的2, 4-二氨基嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，以及藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104230954SQ201310228635
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月8日
【發(fā)明者】張翱, 耿美玉, 宋子蘭, 艾菁, 劉志清, 陳奕, 彭霞, 丁健 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所