一種多西他賽納米膠束、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多西他賽納米膠束、制備方法及其在制備治療腫瘤或耐藥性腫瘤的藥物中的用途。所述多西他賽納米膠束包括：多西他賽1重量份；載體材料10-100重量份；油0-10重量份，其中，所述多西他賽納米膠束的平均粒徑為10～200nm。該制劑能大大增加多西他賽的水溶性和制劑的穩(wěn)定性，延長多西他賽在血液中的循環(huán)時(shí)間，減少現(xiàn)有制劑的毒副作用，通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向到腫瘤組織，從而提高多西他賽的抗腫瘤療效，并可克服腫瘤的多藥耐藥。
【專利說明】-種多西他賽納米膠束、其制備方法及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種多西他賽納米膠束、制備方法及其在制備治 療腫瘤或耐藥性腫瘤的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽值0CETAXEL)為第二代半合成紫杉焼類衍生物，其作用機(jī)制是加強(qiáng)微管 蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞 的有絲分裂。多西他賽的藥理作用比紫杉醇的強(qiáng)，多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍， 并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，其對(duì)微管的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn) 齊U，活性比紫杉醇的大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇的大2倍。在體外抗瘤活 性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1. 3-12倍。對(duì)晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺 癌、卵巢癌、前列腺癌、膜腺癌、肝癌、頭頸部癌、胃癌等均有效。
[0003] 由于多西他賽水溶性差，目前市售的多西他賽注射劑（40g ? [I)是采用吐溫-80 作增溶劑，同時(shí)配有含13%己醇作稀釋液。該制劑會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，比如多西他賽自 身產(chǎn)生的體液縮留、神經(jīng)毒性、骨骼毒性、嗜中性白細(xì)胞減少癥等和增溶劑產(chǎn)生的體液縮留 和過敏反應(yīng)等。而且，多藥耐藥（Multi化Ug Resistance,MDR)是另外一個(gè)限制其臨床應(yīng)用 的主要問題，它是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理 不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，是導(dǎo)致抗癌藥化療失敗的主要原因。腫瘤的多藥耐藥 會(huì)大大降低多西他賽和其它抗癌藥的療效。提高多西他賽的溶解度，克服多藥耐藥，維持多 西他賽在腫瘤部位的濃度，減少多西他賽在正常組織的分布是多西他賽遞送系統(tǒng)研究過程 中急需解決的關(guān)鍵問題。
[0004] 針對(duì)上述問題，國內(nèi)外學(xué)者現(xiàn)已對(duì)之做了多種嘗試，其中包括對(duì)多西他賽的衍生 物及新型制劑進(jìn)行廣泛研究。中國專利申請(qǐng)CN102264396A和CN102626521A分別公開了 HPMA-多西他賽偶聯(lián)物和多西他賽-普朗尼克偶聯(lián)物，均可提高多西他賽的水溶性，但在 腫瘤部位多西他賽難W從偶聯(lián)物快速有效的釋放。中國專利申請(qǐng)CN102379849A公開了 一種多西他賽抑敏感脂質(zhì)體，其制備方法很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且脂質(zhì)體粒徑較大，難W 通過被動(dòng)祀向作用祀向到腫瘤部位。中國專利申請(qǐng)CN102357075A公開了一種多西他賽 納米制劑，所用載體材料大多無藥用規(guī)格，存在安全隱患。中國專利申請(qǐng)CN101653414A 公開了一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所用輔料種類多樣，制備方法繁雜。中國專利申請(qǐng) CN101732234A公開了一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束，但該膠束未提及在克服腫瘤耐 藥中的應(yīng)用。中國專利申請(qǐng)CN101773480A公開了一種含有多西他賽的納米結(jié)晶制劑，該制 劑存在穩(wěn)定性差、藥物易析出等問題。綜上所述，盡管對(duì)多西他賽的衍生物及其制劑的研究 取得了明顯的進(jìn)展，但大都尚不符合用藥的有效性、安全性和工業(yè)化生產(chǎn)的要求，故至今未 見臨床、上市的報(bào)道。
[0005] 納米膠束作為藥物輸送載體因其眾多優(yōu)點(diǎn)備受研究者關(guān)注，比如；可提高藥物的 溶解度，控制藥物釋放，能逃避內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)對(duì)納米制劑的吞瞻，通過EPR效應(yīng)被動(dòng)祀向到 腫瘤部位等等。相比于兩親性聚合物膠束，表面活性劑膠束由于具有載藥量小、形成的膠束 不穩(wěn)定等缺點(diǎn)較少受到學(xué)者關(guān)注，將其用于腫瘤多藥耐藥的研究幾乎未見文獻(xiàn)報(bào)道。本發(fā) 明提供的多西他賽納米膠束利用了特定的配方和工藝解決了表面活性劑膠束載藥量小、不 穩(wěn)定等問題，將納米膠束用作多西他賽的載體，不僅能提高療效，降低毒性，而且可克服腫 瘤的多藥耐藥，因此，具有十分重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了廣泛深入的研 究，最終得到了本發(fā)明。
[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是為臨床提供一種穩(wěn)定的多西他賽納米膠束，該制劑能大大增 加多西他賽的水溶性和制劑的穩(wěn)定性，延長多西他賽在血液中的循環(huán)時(shí)間，減少現(xiàn)有制劑 的毒副作用，通過EH?效應(yīng)被動(dòng)祀向到腫瘤組織，從而提高多西他賽的抗腫瘤療效，并可克 服腫瘤的多藥耐藥。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種多西他賽納米膠束，其包括：
[0009] 多西他賽 1重量份；
[0010] 載體材料 10-100重量份；
[0011] 油 0-10重量份，
[0012] 其中，所述多西他賽納米膠束的平均粒徑為10?200nm。
[0013] 優(yōu)選地，所述多西他賽納米膠束包括載體材料20-50重量份；
[0014] 優(yōu)選地，所述載體材料選自磯脂、聚己二醇-二硬脂醜磯脂醜己醇胺（PEG-DSP巧、 聚己二醇1000維生素E玻巧酸醋（TPG巧、普朗尼克（pluronic)、聚己二醇-15-輕基硬脂 酸醋（HS15)及其混合物；其中磯脂優(yōu)選大豆磯脂、蛋黃磯脂中的任一種或其混合物，普朗 尼克優(yōu)選L61、P85、P123、F127、F68中的任一種或其混合物；
[0015] 優(yōu)選地，所述油選自中鏈甘油H酸醋（MCT)、大豆油、玉米油和茶油；
[001引優(yōu)選地，所述多西他賽納米膠束的平均粒徑為20?IOOnm ;
[0017] 優(yōu)選地，所述多西他賽納米膠束通過包括W下步驟的方法制備：
[0018] 1)將處方量的多西他賽與載體材料、油混合溶解于無水己醇中得有機(jī)相；
[001引 2)將得到的有機(jī)相注入到水中并攬拌；W及
[0020] 3)經(jīng)高壓均質(zhì)或超聲工藝，得所述多西他賽納米膠束。
[0021] 所述多西他賽納米膠束可制成凍干粉。
[0022] 本發(fā)明的另一方面提供了一種上述多西他賽納米膠束的制備方法，該方法包括W 下步驟：
[0023] 1)將處方量的多西他賽與載體材料、油混合溶解于無水己醇中得有機(jī)相；
[0024] 2)將得到的有機(jī)相注入到水中并攬拌；W及
[00巧]3)經(jīng)高壓均質(zhì)或超聲工藝，得所述多西他賽納米膠束。
[0026] 其中，在步驟1)中將所述多西他賽與載體材料、油溶解于無水己醇中時(shí)，可W 采用加熱、攬拌或超聲方式促進(jìn)溶解；步驟2)中可采用攬拌工藝（大于120(K)巧m，優(yōu)選 15000-20000rpm)從而有利于有機(jī)相和水相充分混合均勻；步驟3)中的高壓均質(zhì)（大于 12000psi，優(yōu)選15000-200(K)psi)或超聲工藝可減小膠束制劑的粒徑，控制產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0027] 進(jìn)一步地，可在純水中加入凍干保護(hù)劑W便將納米膠束制成凍干粉，能大大增加 膠束制劑的穩(wěn)定性，延長其有效期。
[0028] 所述凍干保護(hù)劑選自甘露醇、藏糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖和葡萄糖中的任一種或 其混合物，其用量可在4-30g/100ml納米膠束，優(yōu)選用量10-20g/100ml納米膠束。
[0029] 本發(fā)明提供的多西他賽納米膠束的制備方法簡單易控，重復(fù)性好，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化 規(guī)模，高效率生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
[0030] 本發(fā)明又一方面提供了一種所述多西他賽納米膠束在制備治療腫瘤或耐藥性腫 瘤的藥物中的用途，其中，優(yōu)選地，所述腫瘤為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、膜 腺癌、肝癌、頭頸部癌或胃癌。
[0031] 相比于現(xiàn)有多西他賽制劑，本發(fā)明提供的多西他賽納米膠束具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0032] 1.所述載體材料生物相容性好，安全性高，不會(huì)產(chǎn)生現(xiàn)有制劑因使用吐溫80
[0033] 作增溶劑帶來的過敏反應(yīng)、體液縮留等毒副作用，保證了用藥的安全性，提高了機(jī) 體耐受性；而且，所選載體材料如pluronic、TPGS、服15等能通過W下作用機(jī)制逆轉(zhuǎn)腫瘤的 多藥耐藥；第一；與MDR細(xì)胞膜相互作用，減少膜的微粘度，抑制Pgp ATP酶活性，從而抑制 Pgp外排粟的功能；第二；抑制MDR細(xì)胞線粒體的呼吸鏈，減少細(xì)胞膜電位，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C 的釋放，增加細(xì)胞質(zhì)活性氧（ROS)的水平，減少ATP的含量；第H ;抑制GSH/GST解毒系統(tǒng)的 功能；第四：增加促調(diào)亡信號(hào)并減少M(fèi)DR細(xì)胞的抗調(diào)亡防御，因而采用所述載體材料制備的 多西他賽納米膠束可增強(qiáng)耐藥性腫瘤對(duì)藥物的敏感型，逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥。
[0034] 2.本發(fā)明提供的多西他賽納米膠束處方中加入油，能大大提高膠束的載藥量，增 加多西他賽的溶解度，提高納米膠束的穩(wěn)定性。
[003引 3.本發(fā)明將多西他賽包載于納米膠束中，提高了多西他賽的水溶性和穩(wěn)定性；多 西他賽納米膠束凍干粉大大增加了制劑穩(wěn)定性，減少納米膠束的聚集和絮凝，延長其有效 期。
[0036] 4.本發(fā)明提供的多西他賽納米膠束粒徑較小，能有效穿透腫瘤血管，通過增強(qiáng)滲 透和滯留作用（EH?效應(yīng)）聚集在腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)被動(dòng)祀向作用，從而提高藥物的治療指數(shù)。
[0037] 5.本發(fā)明提供的多西他賽納米膠束制劑能大大延長多西他賽在血液中的循環(huán)時(shí) 間，改善多西他賽的組織分布及藥動(dòng)學(xué)特征，大大提高多西他賽的抗腫瘤療效，降低其毒 性。
[0038] 6.本發(fā)明提供的多西他賽納米膠束的制備方法采用改良己醇注入法制備，較現(xiàn)有 制劑的制備方法簡便易行，材料來源廣泛，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0039] 圖1為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2中制備的多西他賽納米膠束的粒徑分布圖。
[0040] 圖2為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液的粒徑分 布圖。
[0041] 圖3為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液體外釋放 的測(cè)試結(jié)果圖。
[0042] 圖4為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液的P-gp 表達(dá)率測(cè)定結(jié)果圖。
[0043] 圖5為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液在細(xì)胞中 的蓄積測(cè)定結(jié)果圖。
[0044] 圖6為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液的線粒體 膜電位測(cè)定結(jié)果圖。
[0045] 圖7為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液的藥效 圖。

【具體實(shí)施方式】
[0046] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加W進(jìn)一步說明，W下實(shí)施方式只W舉例的方式描述本 發(fā)明。但該些實(shí)施例并不意味著對(duì)本發(fā)明加W任何限制。
[0047] 除特殊說明外，本申請(qǐng)中所用設(shè)備和方法為本領(lǐng)域中常規(guī)的設(shè)備和方法。
[004引 實(shí)施例1
[0049] 稱取多西他賽20mg(購自上海立維藥業(yè)有限公司）、普朗尼克L61200mg、 陽G-DSPE200mg、大豆油50mg加入0. 5ml無水己醇超聲溶解，將其注入5ml水（由mi 11 ipore 純水儀制得）中2000化pm下高速攬拌Imin，于200(K)psi下高壓均質(zhì)5次即得半透明且外 觀均一的多西他賽納米膠束。
[0050] 實(shí)施例2
[0051] 稱取多西他賽20mg、大豆磯脂300mg、普朗尼克P85200mg、普朗尼克F127200mg、玉 米油50mg加入0. 5ml無水己醇溶解超聲溶解，將其注入到5ml純水中2000化pm的轉(zhuǎn)速下 高速攬拌5min，于200(K)psi高壓均質(zhì)4次即得半透明且均一的多西他賽納米膠束。
[00閲 實(shí)施例3
[0053] 稱取多西他賽20mg、服15800mg、蛋黃磯脂400mg、普朗尼克F68800mg加入0. 2ml 無水己醇溶解，將其注入5ml純水中，于1500化pm轉(zhuǎn)速下高速攬拌lOmin，經(jīng)探頭超聲(超聲 功率；400w，超聲時(shí)間：10s，超聲次數(shù)；10次）得透明帶乳光的多西他賽納米膠束。
[0054] 實(shí)施例4
[00巧]稱取多西他賽200mg、服151000mg、TPGS1000mg、茶油600mg加入5ml無水己醇超聲 溶解，將其注入到50ml含2500mg藏糖、2500mg乳糖、2500mg甘露醇的水溶液中，20000iDm 下高速攬拌5min，再于150(K)psi下高壓均質(zhì)4次，即得多西他賽納米膠束，按每瓶5ml分裝 至15ml規(guī)格的西林瓶中，于冷凍干燥機(jī)中凍干即可。
[005引 實(shí)施例5
[0057]稱取多西他賽 200mg、服 152000mg、TPGS2000mg、普朗尼克 L612000mg、MCTSOOmg 加入5ml無水己醇超聲溶解，將其注入到50ml含SOOOmg藏糖、2500mg乳糖的水溶液中， 20000巧m下高速攬拌lOmin，再于2000化si下高壓均質(zhì)4次，即得多西他賽納米膠束；按每 瓶5ml分裝至15ml規(guī)格的西林瓶中，經(jīng)冷凍干燥即得多西他賽納米膠束凍干粉。使用時(shí)， 每瓶加入5ml注射用水振搖即得多西他賽納米膠束凍干粉再分散液。
[00則 實(shí)施例6
[0059] 取實(shí)施例2制得的多西他賽納米膠束用水稀釋后，經(jīng)粒徑測(cè)定儀(型號(hào)為Nano ZS90,購自英國Malvern公司）測(cè)定其粒徑及分布。結(jié)果如圖1所示，多西他賽納米膠束的 Z均粒徑為80. 46nm，多分散指數(shù)為0. 223,粒子分布較為均勻。
[0060] 實(shí)施例7
[0061] 取實(shí)施例5制得的多西他賽納米膠束凍干粉I瓶，加5ml純水振搖分散，用水稀釋 后，經(jīng)粒徑測(cè)定儀測(cè)定其粒徑及分布。結(jié)果如圖2所示，多西他賽納米膠束凍干粉的Z均粒 徑為27. 12nm，多分散指數(shù)為0. 130,粒子分布較為均勻。
[0062] 實(shí)施例8
[0063] 取實(shí)施例5制得的多西他賽納米膠束凍干粉進(jìn)行包封率的測(cè)定。
[0064] 色譜條件；色譜柱 Waters SlinFire"' Cis 柱（4. 6mmX 250mm，Sum);流動(dòng)相為甲醇： 水=76:24 ;流速Iml/min ;檢測(cè)波長230nm ;進(jìn)樣量20 y 1。
[0065] 取充分溶脹的Se地adex G-50葡聚糖凝膠適量，制備凝膠柱（30cmX 1cm)，精密量 取多西他賽納米膠束凍干粉的再分散液0. 5ml上柱，W純水洗脫，收集含納米制劑的流份 共14ml，置50ml量瓶中，用甲醇定容，搖勻后精密量取5ml置IOml量瓶中，用甲醇定容，采 用HPLC測(cè)定納米膠束中包裹的藥量W ;另取再分散液0. 5ml置于50ml量瓶中，同法操作， 測(cè)定納米膠束中的總藥量W。。計(jì)算得多西他賽納米膠束凍干粉的平均包封率為86. 7%。
[006引 實(shí)施例9
[0067] 精密移取實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉的再分散液0. 5ml，放入處 理過的透析袋(截留分子量為12000)中，透析袋兩端夾緊至不滲漏；精密量取0. 5%的吐溫 80溶液50ml，放入IOOml燒杯中作釋放介質(zhì)；將含藥液透析袋移入裝有釋放介質(zhì)的燒杯中， 保持漏槽狀態(tài)，密封杯口；將燒杯置于恒溫振蕩器內(nèi)，設(shè)置溫度為37 + 0. 5C，水平振蕩頻 率為1〇〇次/111111，于0.5、1、2、4、6、8、12、2化取樣，分別將燒杯內(nèi)的釋放介質(zhì)全部取出，再加 入50ml新的同種介質(zhì)繼續(xù)恒溫振蕩。將取出的釋放介質(zhì)溶液用高效液相色譜（HPLC)測(cè)定 多西他賽的濃度，計(jì)算藥物的釋放率，W累計(jì)釋放率和時(shí)間做出體外釋藥曲線。
[0068] 從圖3可看出，多西他賽市售制劑（購自深圳萬樂藥業(yè)有限公司，劑型為注射液） 在8小時(shí)釋放99. 8%，表明透析袋對(duì)多西他賽無吸附或截留作用；實(shí)施例5中制備的多西他 賽納米膠束在24小時(shí)累積釋放78. 2%，具有明顯緩釋作用。
[0069] 實(shí)施例10
[0070] 考察實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液逆轉(zhuǎn)MDR的機(jī)制。
[0071] LMTT
[0072] 將人乳腺癌敏感細(xì)胞株MCF-7和耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADR W細(xì)胞數(shù)5*104個(gè)/孔 接種到96孔培養(yǎng)板中，培養(yǎng)2化后，分別給予終濃度為0. 01、0. 1、1、10、50、IOOy g/mL的 實(shí)施例5中制備的多西他賽納米膠束凍干粉再分散液和對(duì)照溶液（多西他賽市售制劑 (購自深圳萬樂藥業(yè)有限公司，劑型為注射液）），每一濃度平行3孔。培養(yǎng)7化后，每孔加 Smg ? mL-iMTT液20 y L，37C繼續(xù)培養(yǎng)化后，吸去上清液，每孔再加DMS0200 y L，避光，振蕩 lOmin，使結(jié)晶物充分溶解。W酶標(biāo)儀檢測(cè)570nm處的吸收度值（A)，參比波長為630nm。采 用logistic模型擬合量效關(guān)系，求半數(shù)抑制濃度（ICw)值，同時(shí)按W下公式計(jì)算其耐藥逆 轉(zhuǎn)指數(shù)（RRI) =RRI=多西他賽市售制劑耐藥細(xì)胞的ICg。/多西他賽納米膠束組耐藥細(xì)胞的 I〔50。
[0073] 表 1
[0074]

【權(quán)利要求】
1. 一種多西他賽納米膠束，其包括： 多西他賽 1重量份； 載體材料 10-100重量份； 油 0-10重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽納米膠束，其中，所述載體材料選自磷脂、聚乙二 醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、普朗尼克、聚乙二醇-15-羥 基硬脂酸酯（HS15)及其混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽納米膠束，其中，所述磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂中 的任一種或其混合物，普朗尼克為L61、P85、P123、F127、F68中的任一種或其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽納米膠束，其中，所述油選自中鏈甘油三酸酯、大豆 油、玉米油和茶油。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多西他賽納米膠束，其中，所述多西他賽納米膠 束包括載體材料20-50重量份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多西他賽納米膠束，其中，所述多西他賽納米膠 束的平均粒徑為10?200nm，優(yōu)選20?100nm。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多西他賽納米膠束，其中，所述多西他賽納米膠 束通過包括以下步驟的方法制備： 1) 將處方量的多西他賽與載體材料、油混合溶解于無水乙醇中得有機(jī)相； 2) 將得到的有機(jī)相注入到水中并攪拌；以及 3) 經(jīng)高壓均質(zhì)或超聲工藝，得所述多西他賽納米膠束。
8. -種權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的多西他賽納米膠束的制備方法，該方法包括以下 步驟： 1) 將處方量的多西他賽與載體材料、油混合溶解于無水乙醇中得有機(jī)相； 2) 將得到的有機(jī)相注入到水中并攪拌；以及 3) 經(jīng)高壓均質(zhì)或超聲工藝，得所述多西他賽納米膠束。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在步驟2)中，在純水中含有凍干保護(hù)劑，該凍干 保護(hù)劑為選自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖和葡萄糖中的任一種或其混合物，所述凍 干保護(hù)劑的用量為4-30g/100ml納米膠束，優(yōu)選為10-20g/100ml納米膠束。
10. -種權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的多西他賽納米膠束在制備治療腫瘤或耐藥性腫 瘤的藥物中的用途，其中，所述腫瘤為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝 癌、頭頸部癌或胃癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/337GK104224710SQ201310234505
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月13日
【發(fā)明者】李亞平, 陳伶俐, 樊繼濤, 張志文 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所