多氧孕甾烷皂苷前藥化合物或其組合物及其用途
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及一類多氧孕甾烷皂苷前藥化合物或其組合物及其用途。具體地，本發(fā)明公開了一種通式I所示前藥化合物用于制備用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的藥物的用途，其中，R1、R2、n定義如說明書所述。
【專利說明】多氧孕當(dāng)燒皂音前藥化合物或其組合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本申請(qǐng)涉及多氧孕焼皂巧前藥或其組合物及 用途，特別是在制備用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一，其發(fā)病率及死亡率都呈逐年上升趨 勢(shì)。惡性腫瘤對(duì)化學(xué)治療藥物原發(fā)性或獲得性耐藥是導(dǎo)致腫瘤患者根治性化療失敗的重 要原因。腫瘤細(xì)胞接觸某種抗癌藥物后，不僅會(huì)對(duì)該藥可產(chǎn)生耐藥性，對(duì)其他結(jié)構(gòu)和作用 機(jī)制不同的多種抗腫瘤藥物也可產(chǎn)生交叉耐藥性，該種現(xiàn)象叫做腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性 (Multiple Drug Resistance, MDR)。腫瘤細(xì)胞的MDR -旦出現(xiàn)，通過提高化療藥物的劑量 來克服MDR往往是徒勞的，相反會(huì)增加化療藥物帶來的毒性作用并且進(jìn)一步激發(fā)腫瘤細(xì)胞 的MDR。目前越來越多的臨床實(shí)踐已證明腫瘤細(xì)胞MDR正在嚴(yán)重地降低化學(xué)治療。
[0003] P-糖蛋白（P-甜）是細(xì)胞膜中最典型的藥物外排粟，其分子量為170kDa，由正常人 類基因ABCBl基因（MDRl)擴(kuò)增獲得。P-gp若在正常人體組織中廣泛表達(dá)，那么起源于該組 織的腫瘤細(xì)胞往往存在P-gp的高度表達(dá)，該是惡性腫瘤在化療前對(duì)一些細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生 抵抗的主要原因。目前已知P-甜可W轉(zhuǎn)運(yùn)包括意環(huán)類抗生素（ant虹acyclines)、長(zhǎng)春胺類 (vincas)、紫杉焼類（taxanes)、阿霉素（doxorubicin)、依巧泊巧（etoposide)和米巧意釀 (mitoxantrone)在內(nèi)的各類化療藥物。
[0004] P-甜底物藥物能通過多于一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，因此其轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)理擁有一 定的適應(yīng)性。維拉帕米（Verapamil)是第一個(gè)已知的P-gp抑制劑，研究表明它可W通過抑 制P-gp所介導(dǎo)的向外轉(zhuǎn)運(yùn)來增加抗腫瘤藥物在MDR腫瘤細(xì)胞中的濃度。該一發(fā)現(xiàn)使得逆 轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性燃起了希望，因?yàn)樗赡芡ㄟ^抑制藥物向外轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)。目前一些 在臨床上使用的藥物，如巧調(diào)蛋白阻滯劑、免疫抑制劑環(huán)抱菌素A及抗激素類藥物H苯氧 胺等，均被發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)P-gp的抑制活性，但該些藥物因自身具有其它藥理活性而均不能 作為P-gp抑制劑與抗腫瘤藥聯(lián)用，來增強(qiáng)抗腫瘤藥物多耐藥腫瘤細(xì)胞的敏感性。
[0005] 因此，迫切希望發(fā)明一種有效的MDR抑制劑或逆轉(zhuǎn)劑，能夠與抗腫瘤藥聯(lián)用逆轉(zhuǎn) 惡性腫瘤的多藥耐藥性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種新型MDR抑制劑或逆轉(zhuǎn)劑，能夠與抗腫瘤藥聯(lián)用有效逆 轉(zhuǎn)惡性腫瘤的多藥耐藥性。
[0007] 在本發(fā)明的第一方面中，提供了如通式I所示的化合物的用途，所述化合物用于 制備：
[0008] (i)用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的藥物組合物；和/或
[000引 （U)P-甜抑制劑；
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 如通式I所示的化合物的用途，其特征在于，所述化合物用于制備： (i) 用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的藥物組合物；和/或 (ii) P-gp抑制劑；
其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、乙酰基、異丙?；⒈郊柞；?、2-甲基丁?；虬投辊?基； n為1?5的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物或抑制劑包含選自下組的 一個(gè)或多個(gè)化合物：
3?如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于，所述藥物組合物或抑制劑包含化合物POP 68、69、70、71、82、83、84和85;且以所述藥物組合物的總重量計(jì)，所述化合物？〇?68、69、70 的含量之和不低于50重量％。 4?如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物或抑制劑包含化合物POP 68、69、70、71、82、83、84和85;且以所述藥物的總重量計(jì)，所述化合物？〇?68、69、70的含量 之和不低于85重量％。 5?如權(quán)利要求i所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物或抑制劑包含化合物POP 68、69和70 ;且以所述藥物組合物的總重量計(jì)，所述化合物的含量之和為100重量％。
6. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物用于制備用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤 細(xì)胞由P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的多藥耐藥性的藥物組合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述腫瘤細(xì)胞包括：結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì) 胞、肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、大腸癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞或、宮頸癌細(xì)胞。
8. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物還含有其它的治療藥物，所 述的其它的治療藥物為選自烷化劑類、紫杉烷類、抗生素類、蒽環(huán)類、喜樹堿類、替尼類、鬼 臼毒素類和長(zhǎng)春堿類藥物中的一種或多種。
9. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物為口服制劑。
10. -種藥物組合物，其特征在于，包含： (a) 如通式I所示的化合物中的一種或多種化合物：
其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、乙?；?、異丙?；⒈郊柞；?、2_甲基丁酰基或巴豆酰 基；n為1?5的整數(shù)； (b) 藥學(xué)上可接受的載體。
11. 如權(quán)利要求1〇所述的藥物組合物的用途，其特征在于， (a) 用作用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的藥物；和/或 (b) 用作P-gp抑制劑。
12. -種試劑盒，其特征在于，包含： (1) 通式I所示的化合物或權(quán)利要求1〇所述的藥物組合物；和 (2) 腸道菌；
其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、乙?；惐；?、苯甲?；?-甲基丁?；虬投辊?基；n為1?5的整數(shù)。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK104224818SQ201310237924
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月14日
【發(fā)明者】葉陽, 林革, 杜健華, 姚勝, 蔡若涓, 馬良, 銀春, 唐春萍, 柯昌強(qiáng) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 香港中文大學(xué)