一種辛伐他汀片的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種辛伐他汀片的制備方法。辛伐他汀片是由辛伐他汀、酸性保護(hù)劑、抗氧劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑組成。本發(fā)明將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1：1-10低溫超微粉碎，使粒徑變小，增加比表面積，使原料由親脂性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)。并將上述混合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧劑、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，采用濕法制粒，沸騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5%，制備辛伐他汀片。該處方工藝簡單易控，所得制劑與其它制劑相比，含量均一性好、溶出速率高、吸收好、生物利用度高。本發(fā)明的辛伐他汀片制備工藝重現(xiàn)性好，產(chǎn)能大，質(zhì)量穩(wěn)定可控，可有效保證藥品的有效性和患者用藥的安全性。
【專利說明】-種辛伐他汀片的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑的制備方法，具體地說是辛伐他汀片的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 辛伐他汀為輕甲基戊二酸單醜輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床作為血脂調(diào) 節(jié)藥。辛伐他汀本身無活性，其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有與輕甲基戊二醜輔酶A (HMG-CoA)相似的部分， 口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)能競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶輕甲戊二醜輔 酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，結(jié)果使血膽固醇和低 密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油H醋水平和增高血高密度脂蛋白水平，由 此對動脈粥樣硬化和冠也病的防治產(chǎn)生作用。
[0003] 辛伐他汀為白色或類白色的粉末，對光、熱、水、氧等敏感，水溶性低，很大程度上 影響了藥物在體內(nèi)的吸收，導(dǎo)致口服吸收差，生物利用度低，從而影響其臨床療效。辛伐 他汀口服給藥后，主要經(jīng)過肝臟代謝，受肝首過作用效應(yīng)的影響，其生物利用度大大減低， 骨組織吸收會更少，遠(yuǎn)不能達(dá)到骨形成所需的劑量。同時，辛伐他汀制劑主藥含量較少，一 般在5-40mg/片，使得該產(chǎn)品的溶出度和含量均勻度指標(biāo)都達(dá)不到較為理想的數(shù)值。因此， 基于上述原因，本發(fā)明將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1 :1-10低溫超微粉碎，使粒徑變 小，增加比表面積，使原料由親脂性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)。并將上述混合物料與酸性保護(hù)劑、 抗氧劑、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)駿甲基纖維素軸，混合均勻，采用濕法制 粒，沸騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5%，制備辛伐他汀片。該方法規(guī)避辛伐他汀對光、 熱、水、氧等敏感問題和由于主成分小帶來的含量均勻度不合格的弊端，采用此方法制備出 的辛伐他汀片解決了該藥溶出度低、含量均一性差、產(chǎn)品穩(wěn)定性差等制劑工藝問題，提高了 藥物的生物利用度，增強(qiáng)了藥物的療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種能提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物的療效的辛伐他 汀片的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的目的是該樣實(shí)現(xiàn)的：
[0006] (1)原料的重量百分比組成為辛伐他汀2-10%、酸性保護(hù)劑2-3%、抗氧劑0. 05-2%、 乳糖60-90%、微晶纖維素4-8%、交聯(lián)駿甲基纖維素軸2-5%和硬脂酸鎮(zhèn)0. 5-1. 5% ;
[0007] (2)將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1 :1-10低溫超微粉碎成直徑小于10 y m的 微粉，備用；
[0008] (3)將上述微粉后的混合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧劑、處方量中余下的乳糖、微晶 纖維素、交聯(lián)駿甲基纖維素軸，混合均勻，置于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量水，濕混造粒， 6(TC W下沸騰干燥，控制顆粒水分1-5% ;
[0009] (4)將辛伐他汀顆粒整粒，加入處方量的硬脂酸鎮(zhèn)，混合均勻，壓片。
[0010] 本發(fā)明中乳糖為填充劑、交聯(lián)駿甲基纖維素軸與微晶纖維素為崩解劑、硬脂酸鎮(zhèn) 為潤滑劑。本品處方中的酸性保護(hù)劑為抗壞血酸、巧樣酸、酒石酸中的一種或幾種。本品處 方中的抗氧劑為叔下基茵香離、下輕基茵香離、叔下基甲基苯酷中的一種或幾種。
[0011] 本發(fā)明采用此優(yōu)化處方工藝生產(chǎn)，其特點(diǎn)為；采用低溫超微粉碎辛伐他汀和乳糖， 使辛伐他汀在很短時間內(nèi)粉碎成粒徑均勻的超微粉體，由于是在低溫、瞬間、干燥、密閉的 環(huán)境下進(jìn)行的，于是避免辛伐他汀原料對光、熱、水、氧等敏感問題的弊端。同時，將上述混 合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧劑、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)駿甲基纖維素軸，混 合均勻，采用濕法制粒，沸騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5%，制備辛伐他汀片。采用處方 中加入酸性保護(hù)劑、抗氧劑，提高辛伐他汀的穩(wěn)定性。低溫超微粉碎的應(yīng)用，使物料分散均 勻，顆粒粒徑分布理想，避免由于辛伐他汀溶解度低、主藥成分過小導(dǎo)致含量和均勻度不合 格的弊端。因此，辛伐他汀片在高速壓片時片重波動較小，成品含量、均勻度都有所提高。
[0012] 本發(fā)明將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1:1-10低溫超微粉碎，使粒徑變小，增 加比表面積，使原料由親脂性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)。并將上述混合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧 齊U、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)駿甲基纖維素軸，混合均勻，采用濕法制粒，沸 騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5%，制備辛伐他汀片。與現(xiàn)有的技術(shù)相比，其特點(diǎn)如下：
[0013] 1、采用低溫超微粉碎技術(shù)，將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1:1-10低溫超微 粉碎，將辛伐他汀粉碎成直徑小于10 y m的微粉，比表面積大大增加，溶出速率和在體內(nèi)的 相對吸收量會大大增加，解決了該藥均一性差、溶出度低等制劑工藝問題，提高了藥物的生 物利用度，增強(qiáng)了藥物的療效。
[0014] 2、由于辛伐他汀在光、熱、水等因素存在下穩(wěn)定性下降，本品在處方中加入酸性保 護(hù)劑、抗氧劑，處方中加入酸性保護(hù)劑可使辛伐他汀片保持在弱酸性的制劑環(huán)境下，使本品 的穩(wěn)定性提高；處方中加入抗氧劑可防止本品在膽藏過程中保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)，使本品 在效期內(nèi)的膽藏過程中保持含量穩(wěn)定。
[0015] 3、本品采用濕法制粒，沸騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5%，可使辛伐他汀片成 品水分含量達(dá)到低水平，提高了辛伐他汀片的穩(wěn)定性。由于辛伐他汀原料含有一個內(nèi)醋結(jié) 構(gòu)，易水解，故在產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝過程中，控制半成品顆粒水分1-5%，可使其水解反應(yīng)的可 能大大降低。故本品控制半成品顆粒水分1-5%，解決了辛伐他汀片在膽藏過程中含量下降 的問題，保證了藥物在效期內(nèi)的療效。
[0016] 3、辛伐他汀片的處方工藝研究；通過采用混料均勻設(shè)計(jì)法等處方工藝研究試驗(yàn)優(yōu) 化了處方中的填充劑、崩解劑、潤滑劑及其用量，確定了最佳處方工藝。
[0017] 本發(fā)明將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1 :1-10低溫超微粉碎，使粒徑變小，增 加比表面積，使原料由親脂性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)。并將上述混合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧 齊U、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)駿甲基纖維素軸，混合均勻，采用濕法制粒，沸 騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5%，制備辛伐他汀片實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該制劑體外溶出速率 高、吸收好、生物利用度高，溶出度、含量和含量均勻度均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面舉例對本發(fā)明做更詳細(xì)地描述：
[0019] 實(shí)施方式一：
[0020] 原料配比：

【權(quán)利要求】
1. 一種辛伐他汀片的制備方法，其特征是： (1) 原料的重量百分比組成為辛伐他汀2-10%、酸性保護(hù)劑2-3%、抗氧劑0. 05-2%、乳糖 60-90%、微晶纖維素4-8%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2-5%和硬脂酸鎂0. 5-1. 5% ; (2) 將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1 :1-10低溫超微粉碎成直徑小于10 μ m的微 粉，備用； (3) 將上述微粉后的混合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧劑、處方量中余下的乳糖、微晶纖維 素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，置于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量水，濕混造粒，60°C 以下沸騰干燥，控制顆粒水分1-5% ; (4) 將辛伐他汀顆粒整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
2. 如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀片的制備方法，其特征是：所述的酸性保護(hù)劑為抗壞 血酸、檸檬酸、酒石酸中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求2所述的辛伐他汀片的制備方法，其特征是：所述的抗氧劑為叔丁基茴 香醚、丁羥基茴香醚、叔丁基甲基苯酚的一種或幾種。
【文檔編號】A61K47/10GK104224736SQ201310279169
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月21日
【發(fā)明者】秦雅英, 范寧, 張紅梅, 董立財(cái) 申請人:哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司