止血織物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及止血織物，包含：一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維，醋酸纖維；及其組合；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。也可以將其他的輔助因子例如凝血和止血劑例如RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白，纖維蛋白原及其組合摻入到該織物中。本發(fā)明也涉及制造該織物的方法和使用該織物止血的方法。
【專利說明】止血織物
[0001]本申請是母案為中國發(fā)明專利申請200780006941.4的分案申請。
[0002]發(fā)明背景
[0003]1.發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及織物，例如繃帶、縫合線或織物，更具體地，涉及包括能快速控制出血的藥劑的和可以儲藏較長時間的止血織物。 [0005]2.相關(guān)技術(shù)的描述
[0006]盡管在了解與表面(局部)止血有關(guān)的病理生理學(xué)過程中取得了很大的進步，但是仍然非常需要能用于出血位點止血的物質(zhì)。跌打損傷是44歲以下的個體死亡的首要原因(Bozeman, W.Shock, Hemorrhage (2001))。在美國每年死于跌打損傷的10萬死亡者中約有一半，或者有5萬的病例是由于出血(Peng, R.，Chang, C.，Gilmore, D.&Bongard,F.Am Surg Vol.64 950-4 (1998))，并且約有同樣數(shù)量的出血患者在大量輸注紅血球后幸存下來(Vaslef，S., Knudsen, N., Neligan, P.,和 Sebastian, M.J.Trauma-1nj.1nf.Crit.Care Vol.53 291-296(2002))。因此，在美國每年約有10萬名患者迫切需要進行出血控制。在戰(zhàn)爭傷亡人員護理中情況也同樣重要；在近來軍隊傷亡人員的總結(jié)(Burlingame，B.DOD's experiences in Afghanistan Advanced Technological Applications for CombatCasualty Care 2002 Conference in www.usaccc.0rg(2002))中，非壓迫性出血的控制被認(rèn)為是軍隊急救醫(yī)學(xué)中最重要的單項需要。護理的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常是使用止血帶來控制“壓迫性出血”，然后用紗布來控制剩余的“非壓迫性出血”。但是，透過紗布的持續(xù)性失血是死亡和發(fā)病的主要原因。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)中都是使用各種形式的繃帶的患者。例如，King的U.S.3，419，006披露了一種傷口的無菌透明敷料，由不溶解性聚合物的親水性聚合凝膠制成，Usukura的U.S.4，323，061披露了一種由玻璃纖維和非玻璃纖維制成的硬質(zhì)繃帶。此外，在受傷人員中，已經(jīng)嘗試了各種方法來快速止血。這些方法中的一些包括物品,例如補充有化學(xué)上加速身體自然凝血過程的物質(zhì)的繃帶。這些物品的例子包括:
[0008]Anderson的U.S.3，328，259披露了一種繃帶或傷口敷料，其中摻入了聚合物例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等等。
[0009]Sabatano的U.S.4，192，299披露了一種繃帶，包括一個包含抗菌物質(zhì)的包。
[0010]Sawyer的U.S.4，390, 519披露了一種海綿形式的繃帶，包含膠原或膠原樣物質(zhì)。
[0011]Zimmerman等人的U.S.4，453，939披露了一種用作傷口敷料的組合物，由膠原、纖維蛋白原和凝血酶組成。
[0012]Zimmerman等人的U.S.4，606, 337披露了用于封閉和治療傷口的再吸收板，由包含纖維蛋白原和凝血酶的糖蛋白基質(zhì)組成。
[0013]Saferstein等人的U.S.4，616，644披露了一種粘附性繃帶，包括高分子量的聚氧化乙烯作為止血劑。
[0014]Bell等人的U.S.5，800，372披露了一種由吸收性聚合物制成的敷料，包括微原纖
維膠原。[0015]Read等人的U.S.5，902, 608披露了一種外科輔助用品，例如繃帶、紗布、縫合線等等，包含表達(dá)血小板衍生性生長因子的固定干燥的血細(xì)胞。
[0016]Levinson的U.S.6，638，296披露了一種繃帶，包括包含葡糖胺或葡糖胺衍生物的襯墊。
[0017]MacPhee等人的U.S.6，762，336和國際專利申請公開W0/99/59647披露了一種多層繃帶，包括夾在兩個纖維蛋白原層之間的凝血酶層。
[0018]Malik的U.S.6，897，348披露了一種粘附性繃帶，包含抗微生物劑和止血劑(例如，殼聚糖、煙酰胺或抗壞血酸)，或單一的傷口愈合劑，所述傷口愈合劑包含抗菌和止血添加劑(例如，殼聚糖、煙酰胺、或抗壞血酸鹽)。
[0019]Rothwell等人的U.S.6，891，077披露了一種纖維蛋白原繃帶，其包括促凝血劑例如沒食子酸丙酯、沒食子酸或其衍生物。也可以包括其他成分例如凝血酶或抗菌劑。
[0020]New Generation Medical Corporation 的國際專利申請公開 W097/28823 披露了一種止血繃帶，包含粘附于具有粘稠或非粘稠粘附物例如粘性多糖、二醇或石油凝膠上的粉末狀纖維蛋白原和凝血酶。
[0021]盡管在了解與損傷位點的止血、組織重塑和分解有關(guān)的病理生理學(xué)過程中取得了很大的進步，但是仍然非常需要可以用于損傷位點促進這些過程的物質(zhì)。據(jù)信，本發(fā)明是此種需要的一個答案。
[0022]發(fā)明簡述
[0023]在一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，所述副纖維選自綢絲纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維、醋酸纖維；及其組合；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時,該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0024]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0025]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；ly0Cel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合；和凝血酶或包含凝血酶的部分；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0026]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:基于織物的總重量，一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；和約0.1到約5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0027]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；ly0Cel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合；和一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白，和纖維蛋白原；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0028]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；和一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞、纖維蛋白和纖維蛋白原，其中基于織物的總重量，RL血小板和RL血細(xì)胞占約0.1到約20wt%，纖維蛋白和纖維蛋白原占約0.1到約5wt% ;當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0029]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；ly0Cel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合；和凝血酶或包含凝血酶的部分；和一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白和纖維蛋白原；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0030]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種止血織物，包含:一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；基于織物的總重量，約0.1到約5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；和一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞、纖維蛋白和纖維蛋白原，其中基于織物的總重量，RL血小板和RL血細(xì)胞占約0.1到約20wt%，纖維蛋白和纖維蛋白原占約0.1到約5被％;當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，該止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
[0031]在另一個方面，本發(fā)明 涉及一種制備止血織物的方法，包含下列步驟:(I)將一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合，與凝血酶或包含凝血酶的部分和任選的止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白、纖維蛋白原及其組合，接觸以形成濕潤的基質(zhì)；和
(2)干燥該濕潤基質(zhì)，以制成止血織物。
[0032]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備止血織物的方法，包含下列步驟:(I)將一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；Iyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合，與包含血小板的富含血小板血漿接觸；(2)交聯(lián)所述血小板；和(3)任選使凝血酶或包含凝血酶的部分與所述織物接觸，以制成所述止血織物。[0033]在閱讀了本發(fā)明下面的詳述后，這些和其他方面將會變得明顯。
[0034]附圖簡述
[0035]當(dāng)與下列附圖相結(jié)合時，將可以更好地理解本發(fā)明，其中:
[0036]附圖1顯示的是當(dāng)使用本發(fā)明的一個實施方案時代表性的凝血酶產(chǎn)生曲線；
[0037]附圖2顯示的是當(dāng)使用本發(fā)明的實施方案時凝血酶產(chǎn)生的時間；
[0038]附圖3顯示的是根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的凝血彈性描記分析；
[0039]附圖4顯示的是在雙重纖維和紗布上血細(xì)胞的比較；[0040]附圖5顯示的是紅血球(RBCs)與根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)之間的相互作用；
[0041]附圖6顯示的是在本發(fā)明中使用的玻璃絲上的血小板激活；和
[0042]附圖7顯示的是使用本發(fā)明的物質(zhì)的總失血量。
[0043]發(fā)明詳述
[0044]本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，可以由玻璃纖維和一種或多種副纖維的復(fù)合物制備止血織物。由纖維的復(fù)合物制成的止血織物顯示了優(yōu)良的止血性質(zhì)和液體吸收能力。為了進一步增強由復(fù)合物制成的止血織物的止血性質(zhì)，可以加入其他的血液因子，例如凝血酶、低壓凍干的血細(xì)胞、低壓凍干的血小板、纖維蛋白、纖維蛋白原或它們的組合。這些其他的因子輔助激活身體的自然止血級聯(lián)過程，導(dǎo)致可以快速止血的物質(zhì)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，玻璃纖維、副纖維和其他血液因子的組合產(chǎn)生了新的快速止血的止血織物，可以用于其中大量出血的情況或當(dāng)患者不能立即被送往醫(yī)院或外傷治療中心時使用。
[0045]本發(fā)明止血織物提供了超過激活止血的現(xiàn)有產(chǎn)品的重要優(yōu)點。本發(fā)明能夠快速激活體內(nèi)的自然止血系統(tǒng)，例如凝血級聯(lián)系統(tǒng)，包括提供激活該級聯(lián)的物質(zhì)的局部高濃度。此外，通過使用低壓凍干的血蛋白，本發(fā)明的止血織物可以在準(zhǔn)備立即使用的干燥狀態(tài)下儲藏較長的時間。該方面是特別有利的，因為現(xiàn)有的產(chǎn)品和系統(tǒng)需要水合的蛋白質(zhì)來用于激活。
[0046]如上所述，本發(fā)明的一個實施方案是一種止血織物基質(zhì)，包含一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)。這些組分中的每一種都將在下文中更詳細(xì)地討論。
[0047]玻璃纖維組分優(yōu)選是通過擠壓或電紡織方法制備的纖維玻璃，纖維直徑為5納米到15微米。可以考慮在本發(fā)明中使用的玻璃的類型包括但不限于，具有低氧化鈉含量的硼硅酸鋁玻璃、硼硅酸鹽玻璃、鉛玻璃、鋁硅酸鹽、堿性硅酸鋇、透明石英、硫?qū)僭鼗锊ＡА⒘姿猁}玻璃和以商品名“B10GLASS”出售的生物活性玻璃。可以通過常規(guī)命名法來描述玻璃纖維組分的規(guī)格，包括下列名稱:B(3.5微米的直徑)；C(4.5微米的直徑)；D(5微米的直徑)；DE^微米的直徑)；E (7微米的直徑)；G (9微米的直徑)；H(10微米的直徑)；或1((13微米的直徑)。此外，玻璃纖維組分的線數(shù)范圍可以是900到37。玻璃纖維的等級可以是電學(xué)極(“E”)、化學(xué)級(“C”)或高強度級(“S”)中的任一種，絲可以是任意排列，例如連續(xù)、U型或網(wǎng)紋狀。玻璃纖維可以單獨使用或在成股狀態(tài)下使用2到20或更多的纖維。纖維玻璃材料可以是從不同的供應(yīng)者例如Owens Corning購買的,可以如上述命名，以稱作等級G75、E-級纖維玻璃等等市購的。
[0048]在本發(fā)明的織物中使用的副纖維一般包括與玻璃纖維結(jié)合賦予該織物吸收性、柔軟性和附加的止血活性的任何其他纖維。如在下文中所詳述，使用具有優(yōu)良的吸收性的副纖維也有助于將附加的止血因子摻入到織物中。有用的副纖維的例子包括但不限于，綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；多糖纖維，包括植物纖維例如原生或再生(例如，化學(xué)處理的)竹、棉花、人造絲、亞麻布、芒麻、黃麻、劍麻、亞麻、大豆、玉米、大麻和Iyocel ;云力物纖維例如羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；已經(jīng)通過基因工程表達(dá)哺乳動物凝固蛋白或哺乳動物血管因子的植物纖維。適合在本發(fā)明中使用的其他副纖維是用促進吸水性的聚合物(例如，聚乙烯醇)共價修飾的纖維和包含激活止血系統(tǒng)的分子部分(例如，線性或環(huán)狀-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-部分例如在依替巴肽中發(fā)現(xiàn)的那些)的聚合物。優(yōu)選的副纖維包括植物纖維例如原生或再生(例如，化學(xué)處理的)竹纖維、棉花纖維等等，它們具有很高的吸濕能力，能夠激活內(nèi)源性凝血級聯(lián)?？梢杂贸Ｒ?guī)的方法包括環(huán)、開放式(OE)轉(zhuǎn)子或空氣噴射旋轉(zhuǎn)來制備副纖維，計數(shù)范圍可以是1/1到100/lNe。
[0049]本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，副纖維可以單獨使用或者以兩種、三種、四種或更多種的組合以混合或成股狀態(tài)使用。此外，可以使用任意類型的副纖維的組合。例如，在一個實施方案中，可以分別制備兩種或更多種副纖維，然后混合或成股到一起以形成復(fù)合絲。在另一個實施方案中，副纖維可以形成結(jié)合物，包含所選擇類型的纖維的嵌段，例如，聚酯和多糖的交替嵌段。在另一個實施方案中，副纖維可以形成不同線的均勻組合。
[0050]基于干織物的總重量，玻璃纖維和副纖維的相對量可以范圍廣泛，例如約0.1到99.9wt%玻璃纖維和約99.9%到0.1%重量的副纖維。這些物質(zhì)的優(yōu)選量范圍是約30到80wt%玻璃纖維和約70到20wt%副纖維，更優(yōu)選約50到80wt%玻璃纖維和約50到20wt%副纖維。在本發(fā)明的止血織物中玻璃和副纖維的有用比例的例子包括約50wt%玻璃纖維和約50wt%副纖維；約40wt%玻璃纖維和約60wt%副纖維；約30wt%玻璃纖維和約70wt%副纖維；或約20wt%玻璃纖維和約80wt%副纖維。一種特別有用的組合是約65%重量的玻璃纖維和35%重量的竹纖維?？梢杂贸Ｒ?guī)方法例如紡織、編織或針織的方法來組合玻璃纖維組分和副纖維組分，或者可以以非針織狀態(tài)使用。
[0051]在使用中，本發(fā)明的止血織物可以采取任意構(gòu)型。在一個實施方案中，該止血織物由設(shè)計用于促進止血的止血層和涉及用于表面構(gòu)造、潮濕轉(zhuǎn)移、液體吸收和細(xì)菌保護的外層組成。在另一個實施方案中，該 止血織物由三層組成:設(shè)計用于促進止血的止血層，用于提供繃帶強度和彈性的中間層和涉及用于表面構(gòu)造、潮濕轉(zhuǎn)移、液體吸收和細(xì)菌保護的外層組成。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)想出其他的構(gòu)型。
[0052]可以用增強有效性的各種藥劑來處理本發(fā)明的止血織物。其他藥劑的例子包括抑制微生物或殺微生物的有機或無機化合物；與血液凝固蛋白的共價反應(yīng)的有機或無機化合物；與受傷組織共價反應(yīng)形成共價鍵以增強對組織的粘附性的有機或無機化合物；在傷口處或傷口之上聚合形成三維聚合物網(wǎng)的有機或無機化合物；顯像劑例如超聲造影劑(例如，充氣微氣泡、金屬毫微粒等等)、射線屏蔽劑(例如，碘化的小分子例如碘普胺，碘化的高分子聚合物等等)、磁共振探針(例如，菲立磁鐵毫微粒、超順磁性金屬毫微粒、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)-螯合的釓和包含DTPA-螯合的釓的聚合物等等)。
[0053]在本發(fā)明的止血織物中可以包括的其他藥劑包括皮膚調(diào)節(jié)劑例如蘆薈、維生素E、輔酶Q、膠原等等；抗炎劑例如阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、維生素C、C0X-2抑制劑、類固醇等等；鎮(zhèn)痛劑例如利多卡因、丁卡因、阿片類、可卡因、抗組胺類等等；抗菌或抗真菌劑例如桿菌肽、銀鹽、碘化物等等；血管收縮劑例如腎上腺素、去甲腎上腺素、加壓素、血紅蛋白、內(nèi)皮素、血栓素、NO清除劑等等；生長因子例如MMP抑制劑、TOGF等等；抗傷疤劑例如IL-11、抗瘢痕疙瘩劑等等；在再水合時發(fā)生放熱反應(yīng)的灼傷劑例如沸石類；吸水的脫水劑例如葡聚糖；預(yù)防血栓劑，例如沸石、硫酸葡聚糖、聚磷酸酯、礦物界面、磷脂酰絲氨酸、鈣等
坐寸ο
[0054]本發(fā)明的織物基質(zhì)也可以包括激活體內(nèi)自然止血系統(tǒng)并由此有助于快速止血的其他因子。這些其他因子包括凝血酶或包括凝血酶、再水合的低壓凍干(RL)的血小板、RL血細(xì)胞、纖維蛋白、纖維蛋白原以及它們的組合的血漿部分。在一個優(yōu)選的實施方案中，凝血酶摻入到織物中以賦予其附加的止血活性。凝血酶可以是任何來源的(天然分離、重組等等)或可以是血漿部分或血清的形式，其中血漿部分或血清包含凝血酶和其他的凝血因子例如因子XI1、因子Xlla、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子vWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其組合或者其他的凝血輔助因子例如動物毒液的組分，例如立止血，或血管活性劑例如內(nèi)皮素、血栓素、氧化亞氮(NO)清除劑或其組合。當(dāng)摻入到本發(fā)明的織物中時，這些因子或上述所列的任何因子可以是干燥或液體的形式。
[0055]考慮在本發(fā)明的織物中使用的凝血酶可以是任何的形式，包括來自人或動物、基因修飾植物或其他天然或重組蛋白表達(dá)系統(tǒng)的高純化的凝血酶Ila。此外，來自人或動物、基因修飾植物或其他天然或重組蛋白表達(dá)系統(tǒng)的部分純化凝血酶可以在本發(fā)明中使用?？紤]在本發(fā)明中使用的凝血酶也可以包含在純化或部分純化的血清或血漿中。在一個實施方案中，在本發(fā)明的織物中使用的凝血酶是包含凝血酶IIa的部分純化的血清部分。
[0056]基于干織物的總 重量，本發(fā)明的織物中凝血酶的優(yōu)選量范圍是約0.01%重量到約10%重量?；诟煽椢锏目傊亓浚ㄔ诒景l(fā)明的織物中凝血酶的更優(yōu)選量范圍是約0.05%重量到約7%重量,最優(yōu)選約0.1%重量到約5%重量。
[0057]如在下文的實施例中所更詳細(xì)地解釋，為了制備一種包含凝血酶的止血織物，將織物基質(zhì)浸泡在包含凝血酶的溶液中，冷凍并低壓凍干。在浸泡溶液中可以包含防腐劑例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止織物在低壓凍干期間變脆或變得類似白堊。一般地，在凝血酶溶液中防腐劑的濃度范圍最大是約20%(v/v)。在優(yōu)選的實施方案中，使用約12% (v/V)的甘油。
[0058]在另一個優(yōu)選的實施方案中，將一種或多種再水合的低壓凍干(RL)的血小板、RL血細(xì)胞，纖維蛋白或纖維蛋白原摻入到織物中以賦予其附加的止血活性。再水合的低壓凍干血細(xì)胞和再水合的血小板以及它們的制備方法是本領(lǐng)域已知的。參見，例如U.S.4，287，087 ;5，651，966 ;5，891，393 ;5，902，608 ;5，993，804 ;將它們都通過參考引入本文。簡言之，制備RL血小板，包括分離血小板，將它們暴露于固定劑例如甲醛中并干燥。RL血小板也可以是以商品名“STASIX”在商業(yè)上從Entegrion, Inc.(Research TrianglePark, NC)購買。分離和純化纖維蛋白和纖維蛋白原的方法也是本領(lǐng)域已知的。
[0059]簡言之，為了制備RL血細(xì)胞，血液可以在簽署知情同意書后得自健康的志愿者，將血液置于含腺嘌呤(CPDA-1)的枸櫞酸鹽-磷酸鹽-右旋糖中，將其以1000xg離心分離20分鐘以獲得RBCs。將紅細(xì)胞在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中稀釋至血細(xì)胞比容=5%，以2，OOOxg離心分離10分鐘?？梢詫⒃摬襟E再重復(fù)兩次以從血漿蛋白中分離RBCs。然后將RBCs與戊二醒交聯(lián)(以形成glut-RL RBCs)或與低聚甲醒和戍二醒交聯(lián)(以形成para-RL RBCs)?？梢酝ㄟ^離心從RBCs中除去未反應(yīng)的醛（如此也可以從血漿蛋白中除去細(xì)胞），最后將細(xì)胞冷凍，并在-30° C下低壓凍干。
[0060]纖維蛋白和纖維蛋白原也可以是從各種來源購買的。例如，臨床級的物質(zhì)是ZLB Behring (Marburg, Germany)以 HAEMOCOMPLETTAN P 的商品名，Baxter (Deerfield, ILUSA)以TISSEEL的商品名出售的。研究級的物質(zhì)可以購自Enzyme ResearchLaboratories (South Bend, IN USA)。也可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法（例如，vanRuijven-Vermeer IA,等人，Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 360 :633_7 (1979))分離纖維蛋白和纖維蛋白原。也可以用本領(lǐng)域已知的甘氨酸、硫酸銨或乙醇沉淀法來分離纖維蛋白和纖維蛋白原。
[0061]RL血小板、RL血細(xì)胞，纖維蛋白，或纖維蛋白原可以以粉末的形式，通過噴灑或吹將干燥物質(zhì)加入到基質(zhì)上并冷凍干燥。可替代地，這些物質(zhì)可以以溶液的形式加入到基質(zhì)中，并如上所述進行干燥。在浸泡溶液中可以包含防腐劑例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止織物在低壓凍干期間變脆或變得類似白堊。一般地，在凝血酶溶液中防腐劑的濃度范圍最大是約20%(v/v)。在優(yōu)選的實施方案中，使用約12%(v/v)的甘油。
[0062]可以將RL血細(xì)胞、RL血小板、纖維蛋白和/或纖維蛋白原的任意組合摻入到本發(fā)明的織物中。優(yōu)選地，基于干織物的總重量，RL血細(xì)胞、RL血小板、纖維蛋白和/或纖維蛋白原的總量范圍是約O. 1%到約50%。在示例性的實施方案中，本發(fā)明的止血織物可以包括下列的組合（所有重量百分比都是基于干織物的總重量表示的）：
【權(quán)利要求】
1.一種止血織物，包含: 一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；Iyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維、醋酸纖維；及其組合； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
2.權(quán)利要求1的止血織物，其中所述物質(zhì)包含玻璃纖維和原生或再生竹纖維的組合。
3.針織或非針織形式的權(quán)利要求1的止血織物。
4.權(quán)利要求1的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量的范圍是約0.1%到約99.9%重量的玻璃纖維和約99.9%到約0.1%重量的副纖維。
5.權(quán)利要求1的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量的范圍是約30%到約80%重量的玻璃纖維和約70%到約20%重量的副纖維。
6.權(quán)利要求1的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量的范圍是約50%到約80%重量的玻璃纖維和約50%到約20%重量的副纖維。
7.權(quán)利要求1的止血織物，其中所述止血織物是被覆物或被覆物的襯里。
8.一種止血織物，包含: 一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
9.一種止血織物，包含: 一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合；和 凝血酶或包含凝血酶的部分； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
10.權(quán)利要求9的止血織物，其中所述包含凝血酶的部分還包含一種或多種凝血因子，選自因子XI1、因子xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其組合。
11.權(quán)利要求9的止血織物，其中所述部分還包含血管活性劑。
12.權(quán)利要求9的止血織物，其中所述血管活性劑選自內(nèi)皮素、血栓素、NO清除劑及其組合。
13.權(quán)利要求9的止血織物，還包含防腐劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其組合。
14.權(quán)利要求9的止血織物，其中所述包含凝血酶的部分是部分純化的包含凝血酶IIa的血漿成分。
15.權(quán)利要求9的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約0.1%到約99.9%重量的玻璃纖維和約99.9%到約0.1%重量的副纖維。
16.權(quán)利要求9的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約30%到約80%重量的玻璃纖維和約70%到約20%重量的副纖維。
17.權(quán)利要求9的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約50%到約80%重量的玻璃纖維和約50%到約20%重量的副纖維。
18.權(quán)利要求9的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是約0.01到約10%重量。
19.權(quán)利要求9的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是約0.05到約7%重量。
20.權(quán)利要求9的止血織物，其中基于所述織物的總重量所述凝血酶或包含凝血酶的部分是約0.1到約5%重量。
21.權(quán)利要求9的止血織物，還包含一種或多種其他藥劑，選自皮膚調(diào)節(jié)劑、抗炎劑；鎮(zhèn)痛劑；抗菌或抗真菌劑；血管收縮劑；生長因子；抗傷疤劑；灼傷劑、脫水劑、預(yù)防血栓劑及其組合。
22.針織或非針織形式的權(quán)利要求9的止血織物。
23.權(quán)利要求9的止血織物，其中所述止血織物是被覆物或被覆物的襯里.
24.—種止血織物,包含: 一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；和 基于所述織物的總重量，約0.1到約5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
25.一種止血織物,包含: 一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合；和 一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白和纖維蛋白原； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
26.權(quán)利要求25的止血織物，還包含一種或多種凝血因子，選自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其組合。
27.權(quán)利要求25的止血織物，還包含血管活性劑。
28.權(quán)利要求27的止血織物，其中所述血管活性劑選自內(nèi)皮素、血栓素、NO清除劑及其組合。
29.權(quán)利要求25的止血織物，還包含防腐劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其組合。
30.權(quán)利要求25的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約0.1%到約99.9%重量的玻璃纖維和約99.9%到約0.1%重量的副纖維。
31.權(quán)利要求25的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約30%到約80%重量的玻璃纖維和約70%到約20%重量的副纖維。
32.權(quán)利要求25的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約50%到約80%重量的玻璃纖維和約50%到約20%重量的副纖維。
33.權(quán)利要求25的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述RL血小板或所述RL血細(xì)胞占約0.1到約20wt%。
34.權(quán)利要求25的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述纖維蛋白或纖維蛋白原占約0.1到約5wt%。
35.權(quán)利要求25的止血織物，還包含一種或多種其他藥劑，選自皮膚調(diào)節(jié)劑、抗炎劑；鎮(zhèn)痛劑；抗菌或抗真菌劑；血管收縮劑；生長因子；抗傷疤劑；灼傷劑，脫水劑，預(yù)防血栓劑及其組合。
36.針織或非針織形式的權(quán)利要求25的止血織物。
37.權(quán)利要求25的止血織物，其中所述止血織物是被覆物或被覆物的襯里。
38.一種止血織物,包含: 一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；和 一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞、纖維蛋白和纖維蛋白原，其中基于所述織物的總重量，所述RL血小板和所述RL血細(xì)胞占約0.1到約20wt%，所述纖維蛋白和所述纖維蛋白原占約0.1到約5wt% ； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
39.一種止血織物,包含: 一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；苧麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合；和 凝血酶或包含凝血酶的部分；和 一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白和纖維蛋白原； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
40.權(quán)利要求39的止血織物，其中所述部分還包含一種或多種凝血因子，選自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其組合。
41.權(quán)利要求39的止血織物，其中所述部分還包含血管活性劑。
42.權(quán)利要求41的止血織物，其中所述血管活性劑選自內(nèi)皮素、血栓素、NO清除劑及其組合。
43.權(quán)利要求39的止血織物，還包含防腐劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其組合。
44.權(quán)利要求39的止血織物，其中所述包含凝血酶的部分是部分純化的包含凝血酶IIa的血漿成分。
45.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約0.1%到約99.9%重量的玻璃纖維和約99.9%到約0.1%重量的副纖維。
46.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約30%到約80%重量的玻璃纖維和約70%到約20%重量的副纖維。
47.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述玻璃纖維和所述副纖維的相對量范圍是約50%到約80%重量的玻璃纖維和約50%到約20%重量的副纖維。
48.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分占約0.01到約10%重量。
49.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分占約0.05到約7%重量。
50.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是約0.1到約5%重量。
51.權(quán)利要求39的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述RL血小板或所述RL血細(xì)胞是約0.1到約20wt%。
52.權(quán)利要求3 9的止血織物，其中基于所述織物的總重量，所述纖維蛋白或纖維蛋白原占約0.1到約5wt%。
53.權(quán)利要求39的止血織物，還包含一種或多種其他藥劑，選自皮膚調(diào)節(jié)劑、抗炎劑；鎮(zhèn)痛劑；抗菌或抗真菌劑；血管收縮劑；生長因子；抗傷疤劑；灼傷劑，脫水劑，預(yù)防血栓劑及其組合。
54.針織或非針織形式的權(quán)利要求39的止血織物。
55.權(quán)利要求39的止血織物，其中所述止血織物是被覆物或被覆物的襯里。
56.一種止血織物,包含: 一種包含約65%重量的玻璃纖維和約35%重量的原生或再生竹纖維的組合的物質(zhì)；基于所述織物的總重量，約0.1到約5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；和 一種或多種止血劑，選自RL血小板、RL血細(xì)胞、纖維蛋白和纖維蛋白原，其中所述RL血小板和所述RL血細(xì)胞占約0.1到約20wt%,所述纖維蛋白和所述纖維蛋白原占約0.1到約5wt% ； 當(dāng)應(yīng)用于創(chuàng)口時，所述止血織物能夠激活體內(nèi)的止血系統(tǒng)。
57.一種制備止血織物的方法，包括下列步驟: (1)將一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；芒麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合，與凝血酶或包含凝血酶的部分和任選的選自RL血小板、RL血細(xì)胞；纖維蛋白、纖維蛋白原及其組合的止血劑接觸；以形成濕潤的基質(zhì)；和 (2)干燥所述的濕潤基質(zhì)，以制成所述止血織物。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述部分還包含一種或多種凝血因子，選自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其組合。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述部分還包含血管活性劑。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述血管活性劑選自內(nèi)皮素、血栓素、NO清除劑及其組人口 O
61.權(quán)利要求57的方法，其中所述織物還包含防腐劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其組合。
62.權(quán)利要求57的方法，其中所述包含凝血酶的部分是部分純化的包含凝血酶IIa的血漿成分。
63.權(quán)利要求57的方法，其中所述織物還包含一種或多種其他藥劑，選自皮膚調(diào)節(jié)劑、抗炎劑；鎮(zhèn)痛劑；抗菌或抗真菌劑；血管收縮劑；生長因子；抗傷疤劑；灼傷劑，脫水劑，預(yù)防血栓劑及其組合。
64.權(quán)利要求57的方法，其中所述物質(zhì)是針織或非針織形式的。
65.一種制備止血織物的方法，包括下列步驟: (1)將一種包含玻璃纖維和一種或多種副纖維的組合的物質(zhì)，其中副纖維選自綢絲纖維；聚酯纖維；尼龍纖維；陶瓷纖維；原生或再生竹纖維；棉花纖維；人造絲纖維；亞麻布纖維；芒麻纖維；黃麻纖維；劍麻纖維；亞麻纖維；大豆纖維；玉米纖維；大麻纖維；lyocel纖維；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纖維；聚酰胺纖維；長石纖維；沸石纖維、包含沸石的纖維；醋酸纖維；及其組合，與包含血小板的富含血小板血漿接觸； (2)交聯(lián)所述血小板；和 (3)任選使所述織物與凝血酶 或包含凝血酶的部分接觸，以制成所述止血織物。
66.權(quán)利要求65的方法，還包含干燥所述止血織物的步驟。
67.權(quán)利要求65的方法，其中所述部分還包含一種或多種凝血因子，選自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其組合。
68.權(quán)利要求65的方法，其中所述部分還包含血管活性劑。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述血管活性劑選自內(nèi)皮素、血栓素、NO清除劑及其組八口 ο
70.權(quán)利要求65的方法，其中所述織物還包含防腐劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其組合。
71.權(quán)利要求65的方法，其中所述包含凝血酶的部分是部分純化的包含凝血酶IIa的血漿成分。
72.權(quán)利要求65的方法，其中所述織物還包含一種或多種其他藥劑，選自皮膚調(diào)節(jié)劑、抗炎劑；鎮(zhèn)痛劑；抗菌或抗真菌劑；血管收縮劑；生長因子；抗傷疤劑；灼傷劑，脫水劑，預(yù)防血栓劑及其組合。
73.權(quán)利要求65的方法，其中所述物質(zhì)是針織或非針織形式的。
【文檔編號】A61L17/00GK103536956SQ201310301652
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2007年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2006年1月11日
【發(fā)明者】T·H·菲舍爾, S·E·小埃斯克里奇, W·M·小馬洛伊, M·伊萬斯 申請人:恩特格利昂公司, 查珀爾希爾北卡羅來納大學(xué)