一種治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用制劑：秦艽15-25份、青風藤15-25份、白芍15-25份、當歸15-25份、雷公藤10-20份。本發(fā)明還提供了該外用藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明外用藥物組合物用于治療類風濕性關節(jié)炎，藥效明顯，可控，且使用簡便，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
【專利說明】一種治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物。
【背景技術】
[0002]類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種自身免疫性疾病，是以關節(jié)滑膜炎癥為主要特征并伴有多系統(tǒng)受累的慢性炎癥，好發(fā)于手、腕、足等小關節(jié)，反復發(fā)作，呈對稱分布。發(fā)病機制目前尚未完全明確，感染和自身免疫反應是發(fā)病和病情遷移的重要因素，內分泌、遺傳和環(huán)境等因素增加了其易感性。RA在全世界的發(fā)病率為0.3%?1%，國內為0.32%?0.36%，各年齡群均可發(fā)病。主要表現(xiàn)為周圍對稱性的多關節(jié)慢性非特異性炎癥，發(fā)病早期有關節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期可出現(xiàn)不同程度的關節(jié)僵硬畸形，同時伴有骨和骨骼肌的萎縮，且極易致殘，起病I年內致殘率約20%，10年內高達60%。對患者的生理、心理帶來不良影響，嚴重的影響患者的生活質量。因此，針對RA治療藥物的研究開發(fā)具有重要意義。
[0003]近年來，我國RA患者人數(shù)已超過400萬，臨床上常用的藥物有非甾體抗炎藥、慢作用藥物、糖皮質激素等，但其治療效果欠佳。非留體抗炎藥一直是RA治療藥物的主要用藥類別，臨床常用的有吲哚美辛、阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬等，該類制劑主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性，減少花生四烯酸代謝所生成的前列腺素、血栓素等炎性介質的釋放，從而改善炎癥癥狀，對疼痛的解除等有一定的療效，但不能改變RA的病理進程，且有一定的胃腸道反應；慢作用抗風濕藥物被認為有控制病情進展的可能，作用于RA病程中的不同免疫成分，常用的藥物有甲氨蝶呤、環(huán)孢素、青霉胺和金制劑等，此類藥物常作用于免疫細胞，能較好的改善RA的癥狀、防止關節(jié)的破壞，但因價格較高使其應用受到了限制；糖皮質激素類藥物可以迅速、明顯的改善類風濕關節(jié)炎癥狀，但是停藥后常有反彈現(xiàn)象，而且會隨著療程的延長產(chǎn).生骨質疏松、高血壓、肥胖等不良反應。
[0004]臨床專家認為，理想的抗類風濕藥物應具有①確切的抗炎鎮(zhèn)痛療效；②不引起胃腸損傷；③合理的治療費用。因此，臨床需要安全、有效、經(jīng)濟的RA治療藥物。
[0005]中醫(yī)藥在RA治療中具有獨特的優(yōu)勢，RA屬于祖國醫(yī)學中“痹癥”的范疇，早在中國古代就對其作了詳細的記載，如《素問?痹癥論》中就詳細的闡述“風寒濕三氣雜至，合而為痹，其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹”;張子和也在《儒門事親》中提出“痹病以濕熱為源，風寒為兼，三氣合而為痹”。中醫(yī)在其整體觀念和辨證論治的基礎上，在治療方面總結出祛風、散寒、除濕、清熱以及活血化瘀、舒經(jīng)通絡等治療法則，尤其以“內病外治”理論為經(jīng)典，使藥物直接與病灶部位接觸，以達到迅速發(fā)揮藥物療效的目的，快速緩解了患者的痛苦，清代名醫(yī)徐洄溪認為“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也”，清代吳師機所著《理瀹駢文》中也有“外治之理即內治之理，殊途而同歸”的記載。
[0006]此外，與化藥相比，中藥具有多成分、多途徑、多靶點的作用特點，作用更為全面，同時，外用經(jīng)皮給藥的形式，避免了肝臟的首過效應、毒副作用更小。因此，中醫(yī)藥外治RA具有獨特的優(yōu)勢。
[0007]凝膠膏劑是一種新型外用貼劑，原名為巴布膏劑，俗稱水凝膠，是將提取物、飲片和化學藥物與適宜的親水性基質混勻后，涂布于裱褙材料上制成的外貼膏劑。由于該劑型以水溶性高分子材料為基質，與皮膚的親和性較好，增強了皮膚的水合作用而有利于皮膚的吸收。除了具有傳統(tǒng)外用制劑避過肝臟的首過效應和胃腸道破壞、維持恒溫、持久的血藥濃度等特點外，該劑型還具有載藥量大、生物利用度高、透氣性好、皮膚刺激性小等優(yōu)點。因此，該劑型適合于RA病情漫長、患者需長期用藥等特點。

【發(fā)明內容】

[0008]本發(fā)明的技術方案是提供了一種治療治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物，本發(fā)明的另一技術方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。
[0009]本發(fā)明提供了一種治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用制劑:
[0010]秦艽15-25份、青風藤15-25份、白芍15-25份、當歸15-25份、雷公藤10-20份。
[0011]進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用制劑:
[0012]秦艽20份、青風藤20份、白芍20份、當歸20份、雷公藤15份。
[0013]本發(fā)明藥物組合物是由秦艽、青風藤、白芍、當歸、雷公藤的水或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔料性成分制備而成的外用制劑。
[0014]其中，所述的外用制劑是貼膏劑、釘劑、涂膜劑、凝膠劑、膏藥、軟膏劑；其中，所述的貼膏劑為橡膠膏劑、凝膠.膏劑、貼劑。
[0015]其中，所述的膏劑是凝膠膏劑，其中，每片含秦艽以龍膽苦苷(C16H2tlO9)計不得少于51.16mg0
[0016]其中，所述的凝膠膏劑是由下述重量配比的原料和輔料制備而成:
[0017]秦艽318.5-591.5 份、青風藤 318.5-591.5 份、白芍 318.5-591.5 份、當歸318.5-591.5份、雷公藤238-442份、黏合劑46.2-85.8份、賦形劑17.5-32.5份、交聯(lián)劑
1.26-2.34份、交聯(lián)調節(jié)劑1.96-3.64份、保濕劑87.5-162.5份、促進滲透劑22.4-41.6份。
[0018]其中，所述的黏合劑選自聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素類、明膠中的一種或兩種以上的混合；所述的賦形劑選自卡波姆、高嶺土、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鋅、滑石粉中的一種或兩種以上的混合；所述的保濕劑選自丙二醇、甘油、蓖麻油；所述的交聯(lián)劑選自交聯(lián)劑是鋁鹽，如甘氨酸鋁、氫氧化鋁、三氯化鋁、甘羥鋁中的一種或兩種以上的混合；所述的交聯(lián)調節(jié)劑選自檸檬酸、酒石酸；所述的促進滲透劑選自氮酮、丙二醇、冰片中的一種或兩種以上的混合。
[0019]其中，所述的凝膠膏劑是由下述重量配比的原料制備而成:
[0020]秦艽455份、青風藤455份、白芍455份、當歸455份、雷公藤340份、聚丙烯酸鈉66份、卡波姆25份、甘氨酸鋁1.8份、檸檬酸2.8份、甘油100份、蓖麻油25份、冰片32份。
[0021]本發(fā)明還提供了一種制備所述的外用藥物組合物，它包括如下步驟:
[0022]a、稱取重量配比的原料藥；
[0023]b、當歸提取揮發(fā)油，提取液備用；[0024]C、秦艽、青風藤、白芍、雷公藤加水或乙醇提取，加入b步驟的當歸提取液，濃縮；
[0025]d、將c步驟濃縮的浸膏與b步驟的當歸揮發(fā)油混合，加入藥學可接受的輔料或輔助性制備成藥學上常用的外用制劑。
[0026]進一步優(yōu)選地，b步驟所述的當歸提取揮發(fā)油的方法為水蒸氣蒸餾法或超臨界流體萃取法；所述的乙醇為50%乙醇。
[0027]本發(fā)明還提供了該外用藥物組合物在制備治療類風濕性關節(jié)炎的藥物中的用途。
[0028]本發(fā)明藥物原料中以秦艽為君，擅袪風濕，舒筋絡，清虛熱，為治療痹證的要藥；青風藤為臣，助秦艽祛風濕，且其有通經(jīng)絡、利小便的功效，使邪有出路；純用辛散之品，恐耗氣傷津，故用白芍養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗；配以當歸，其具有補血、活血、調經(jīng)止痛、潤燥滑腸的功效，使血活風散且不傷陰血；佐以雷公藤祛風、解毒、殺蟲。諸藥配合，共奏祛風清熱，養(yǎng)血通絡之效。
[0029]本發(fā)明外用藥物組合物用于治療類風濕性關節(jié)炎，藥效明顯，可控，且使用簡便，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]圖1改良Franz擴散池結構圖
[0031]圖2龍膽苦苷對照品HPLC圖譜
[0032]圖3空白皮膚接收介質HPLC圖譜
[0033]圖4本發(fā)明藥物凝膠膏劑接收介質的HPLC圖譜.【具體實施方式】
[0034]實施例1本發(fā)明藥物原料藥提取
[0035]原料組方:秦究20g青風藤20g白茍20g當歸20g雷公藤15g
[0036]當歸采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，藥材粉碎為10目，加10倍量的水，浸泡3h，提取8h，分別收集揮發(fā)油和提取液備用。秦艽、青風藤、白芍雷公藤4味藥，浸泡lh，分別用9倍量、8倍量、8倍量的50%乙醇加熱回流三次，每次I小時。提取液回收乙醇至無醇味，與揮發(fā)油提取后的母液合并濃縮。
[0037]實施例2本發(fā)明藥物凝膠膏劑的制備
[0038]原料:秦究455g、青風藤455g、白茍455g、當歸455g、雷公藤340g、聚丙烯酸鈉66g、卡波姆25g、甘氨酸招1.8g、朽1檬酸2.8g、甘油100g、蓖麻油25g、冰片32g、水IOOOg ；共計100貼。
[0039]制法:以上五味藥，當歸粉碎過10目篩，加10倍量水，浸泡3h，水蒸氣蒸餾法蒸餾8h，分別收集揮發(fā)油和提取液備用，其余4味藥浸泡lh，分別用9倍量、8倍量、8倍量的50%乙醇加熱回流三次，每次I小時，提取液回收乙醇至無醇味，與揮發(fā)油提取后的母液合并濃縮至相對密度為1.25?
[0040]1.30 (50°C)的浸膏，再將揮發(fā)油加入，攪拌，得總浸膏。稱取處方量的聚丙烯酸鈉，用甘油分散均勻后加入適量水，溶脹均勻作為A相；卡波姆加適量水溶脹后與上述總浸膏混合均勻，再將用蓖麻油分散均勻的甘氨酸鋁加入其中，攪拌均勻作為B相；冰片作為C相；檸檬酸水溶液作為D相與C兩相混合均勻后，再加入A相混合均勻，最后與D相混勻后，60°C、
[0041]100r/min條件下煉和20min，調節(jié)涂布厚度為2.5mm，涂于無紡布上上，60°C烘干，剪裁成7cmX IOcm大小，共得100貼本發(fā)明藥物凝膠膏劑。
[0042]【檢查】含膏量照貼膏劑含膏量測定第二法(《中國藥典》2010年版一部附錄II)測定，每 IOOcm2 應為 11.83 - 14.45g。
[0043]賦形性照凝膠膏劑賦形性試驗(《中國藥典》2010年版一部附錄I I)測定，應符合規(guī)定。
[0044]黏附性取本品3片，除去蓋襯，使互不重疊，在室溫放置2小時以上。置于與水平面成30°的斜板中央，取10號鋼球，照貼膏劑黏附力測定法(《中國藥典》2010年版一部附錄ΧΠ第一法)測定，應符合規(guī)定。
[0045]【含量測定】照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版一部附錄VID)測定。
[0046]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水溶液(梯度洗脫，O-20min，25-35%A，20-25min，35-95%A)為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按龍膽苦苷峰計算應不低于3000。
[0047]對照品溶液的制備精密稱取龍膽苦苷對照品適量，用甲醇制成每Iml含0.5mg的溶液，即得。
[0048]供試品溶液的制備取本品I片，除去蓋襯，剪成小片，取約2.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇50ml，浸泡20min，稱定重量，超聲提取30min，取出放冷，用相應的溶劑補足重量，搖勻濾過，取續(xù)濾液，即得。
[0049]測定法精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5 μ 1，注入高效液相色譜儀，測定，即得。
[0050]本品每片含秦究以龍膽苦苷(C16H2tlO9)計不得少于51.16mg。
[0051 ] 實施例3本發(fā)明藥物原料工藝參數(shù)篩選試驗
[0052]1.當歸中揮發(fā)油的提取工藝研究
[0053]1.1儀器與試藥
[0054]SB500克型粉碎機(上海廣沙工貿有限公司)；揮發(fā)油提取器(上海儀器制造廠);YP202N電子天秤(上海精密科學儀器有限公司)；水為去離子水。
[0055]1.2方法與結果
[0056]1.2.1當歸揮發(fā)油的提取
[0057]參照2010年版《中國藥典》(一部)附錄X D，取當歸100g，置圓底燒瓶中，加入沸石數(shù)粒及數(shù)倍量水，連接揮發(fā)油提取器與冷凝管，浸泡一定時間，緩緩加熱致沸，并保持微沸數(shù)小時后停止加熱，靜置2h以上，讀取油層體積，計算揮發(fā)油提取率。
[0058]揮發(fā)油提取率(ml/100g)=揮發(fā)油體積/藥材質量X 100%
[0059]1.2.2當歸揮發(fā)油提取工藝的單因素實驗
[0060]1.2.2.1蒸餾時間對揮發(fā)油提取率的影響
[0061]按照“1.2.1”項下方法，稱取當歸飲片5份，每份100g，均加入10倍量的水，室溫下浸泡3h后，連接揮發(fā)油提取器與冷凝回流管，分別水蒸氣蒸餾2、4、6、8、IOh提取揮發(fā)油，計算揮發(fā)油的提取率，結果見表I。
[0062]表I蒸餾時間對揮 發(fā)油提取率的影響結果[0063]
【權利要求】
1.一種治療類風濕性關節(jié)炎的外用藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用制劑: 秦艽15-25份、青風藤15-25份、白芍15-25份、當歸15-25份、雷公藤10-20份。
2.根據(jù)權利要求1所述的外用藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用制劑: 秦艽20份、青風藤20份、白芍20份、當歸20份、雷公藤15份。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的外用藥物組合物，其特征在于:它是由秦艽、青風藤、白芍、當歸、雷公藤的水或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔料性成分制備而成的外用制劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的外用藥物組合物，其特征在于:所述的外用制劑是貼膏劑、酊齊U、涂膜劑、凝膠劑、膏藥、軟膏劑；其中，所述的貼膏劑為橡膠膏劑、凝膠膏劑、貼劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的外用藥物組合物，其特征在于:所述的貼膏劑是凝膠膏劑，其中，每片含秦究以龍膽苦苷(C16H2tlO9)計不得少于51.16mg0
6.根據(jù)權利要求5所述的外用藥物組合物，其特征在于:所述的凝膠膏劑是由下述重量配比的原料和輔料制備而成:
秦艽 318.5-591.5 份、青風藤 318.5-591.5 份、白芍 318.5-591.5 份、當歸 318.5-591.5份、雷公藤238-442份、黏合劑46.2-85.8份、賦形劑17.5-32.5份、交聯(lián)劑1.26-2.34份、交聯(lián)調節(jié)劑1.96-3.64份、保濕劑87.5-162.5份、促進滲透劑22.4-41.6份。 其中，所述的黏合劑選自聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素類、明膠中的一種或兩種以上的混合；所述的賦形劑選自卡波姆、高嶺土、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鋅、滑石粉中的一種或兩種以上的混合；所述的保濕劑選自丙二醇、甘油、蓖麻油；所述的交聯(lián)劑選自交聯(lián)劑是鋁鹽，甘氨酸鋁、氫氧化鋁、三氯化鋁、甘羥鋁中的一種或兩種以上的混合；所述的交聯(lián)調節(jié)劑選自檸檬酸、酒石酸；所述的促進滲透劑選自氮酮、丙二醇、冰片中的一種或兩種以上的混合。
7.根據(jù)權利要求6所述的外用藥物組合物，其特征在于:所述的凝膠膏劑是由下述重量配比的原料制備而成: 秦艽455份、青風藤455份、白芍455份、當歸455份、雷公藤340份、聚丙烯酸鈉66份、卡波姆25份、甘氨酸鋁1.8份、檸檬酸2.8份、甘油100份、蓖麻油25份、冰片32份。
8.一種制備權利要求1-4任意一項所述的外用藥物組合物，它包括如下步驟: a、稱取重量配比的原料藥； b、當歸提取揮發(fā)油，提取液備用； C、秦艽、青風藤、白芍、雷公藤加水或乙醇提取，加入b步驟的當歸提取液，濃縮； d、將c步驟濃縮的浸膏與b步驟的當歸揮發(fā)油混合，加入藥學可接受的輔料或輔助性制備成藥學上常用的外用制劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的外用藥物組合物的制備方法，其特征在于:b步驟所述的當歸提取揮發(fā)油的方法為水蒸氣蒸餾法或超臨界流體萃取法；所述的乙醇為50%乙醇。
10.權利要求1-7任意一項所述的外用藥物組合物在制備治療類風濕性關節(jié)炎的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K36/71GK103432217SQ201310332120
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月1日 優(yōu)先權日:2013年8月1日
【發(fā)明者】楊榮平, 秦劍, 嚴倩茹, 王云紅, 張小梅, 勵娜, 胡榮, 徐月 申請人:重慶市中藥研究院