無(wú)定型藥物活性成分與pvp組合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，本發(fā)明提供了將藥物活性成分與高分子聚合物PVP的組合物制備成無(wú)定型組合物的方法，以及應(yīng)用這種無(wú)定型組合物制備固體制劑，形成的固體制劑生物利用度高。本發(fā)明提供的藥物活性成分與高分子聚合物PVP的組合物中，藥物活性成分為達(dá)沙替尼、尼羅替尼或阿扎那韋。
【專利說(shuō)明】無(wú)定型藥物活性成分與組合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及無(wú)定型藥物活性成分與組合物的制備方法，以及應(yīng)用這種無(wú)定型組合物制備固體制劑。

【背景技術(shù)】
[0002]原料藥在制備成固體藥物制劑時(shí)，由于固體藥物制劑在給藥時(shí)存在的溶解度和生物利用度問(wèn)題，所以需要將原料藥制備成一種固體分散體形式后制備成固體制劑以利于給藥。
[0003]102009100176^2 ( 申請(qǐng)人::汕60憂胺酸激酶抑制劑藥物尼羅替尼與水溶性聚合物和助溶劑采用熔融的方法形成的固體分散體后制備成制劑。
[0004]冊(cè)2010033614八1 ( 申請(qǐng)人::86叩013迪已!'胍⑶肚土⑶匕，
【公開日】:2012-3-25)公開了細(xì)胞色素？450抑制劑化合物與阿扎那韋和水溶性聚合物采用噴干的制備方法形成固體分散體后制備成制劑。
[0005]⑶102836159八( 申請(qǐng)人::南京圣和藥業(yè)有限公司，
【公開日】:2012-12-26)公開了達(dá)沙替尼與高分子聚合物類固體載體采用熔融的方法形成固體分散體后制備成制劑。
[0006]上述冊(cè)2009100176八2公開的制備分散體的方法中加入的助溶劑，由于助溶劑的性質(zhì)，熔融后難以去除。冊(cè)2010033614“公開的方法需要加入細(xì)胞色素？450抑制劑化合物，而⑶102836159八實(shí)施例中固體分散體的乂即圖譜顯示出該達(dá)沙替尼和？乂？形成的無(wú)定型純度并不高。
[0007]鑒于已有公開的制備藥物活性成分與聚合物的固體分散體方法存在的上述不足，有必要開發(fā)出更簡(jiǎn)單，無(wú)定型狀態(tài)更穩(wěn)定的固體分散體用于固體制劑的制備，以使給藥時(shí)生物利用度高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供了將藥物活性成分與高分子聚合物的組合物制備成無(wú)定型組合物的方法，以及應(yīng)用這種無(wú)定型組合物制備固體制劑，形成的固體制劑生物利用度高。
[0009]？乂？為聚乙烯吡咯烷酮，本發(fā)明中？乂？為9791(30, ？7？^30 (醫(yī)藥級(jí))是藥用合成新輔料之一，可用作片劑、顆粒的粘結(jié)劑、注射劑的助溶劑和穩(wěn)定劑、膠囊劑的助流劑、液體制劑及著色劑的分散劑、酶及熱敏藥物的穩(wěn)定劑、難溶藥物的共沉淀劑、眼藥的去毒劑及潤(rùn)滑齊0和包衣成膜劑等，采用為輔料的藥物已有上百種。醫(yī)藥級(jí)9791(30已獲得中華人民共和國(guó)國(guó)家醫(yī)藥管理部門的批準(zhǔn)。
[0010]本發(fā)明提供了一種制備無(wú)定型的藥物活性成分與？乂？組合物的方法。
[0011]本發(fā)明提供的藥物活性成分與高分子聚合物？乂？的組合物中，藥物活性成分為達(dá)沙替尼、尼羅替尼或阿扎那韋。
[0012]所述？乂？與藥物活性成分的質(zhì)量比為0.廣10:1。
[0013]優(yōu)選與藥物活性成分的質(zhì)量比為0.25^2:1。
[0014]本發(fā)明提供的方法一方面是使藥物活性成分與溶于有機(jī)溶劑。
[0015]所述有機(jī)溶劑為氯代烴類溶劑、醇類溶劑或水的單一溶劑或者其混合溶劑。
[0016]所述氯代烴類溶劑為二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿或1，2 二氯乙烯。
[0017]所述醇類溶劑為的烷醇。
[0018]氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
[0019]醇類溶劑優(yōu)選甲醇或乙醇。
[0020]所述氯代烴類溶劑與藥物活性成分的體積比為0.廣100:1。
[0021]氯代烴類溶劑與藥物活性成分的體積比優(yōu)選廣50:1。
[0022]所述醇類溶劑與藥物活性成分的體積比為0.廣100:1。
[0023]醇類溶劑與藥物活性成分的體積比優(yōu)選廣80: 1。
[0024]水與藥物活性成分的體積比為0.廣50:1。
[0025]優(yōu)選為廣20:1。
[0026]另一方面是使其溶解至溶清。
[0027]優(yōu)選溶清的溫度為01 ^10000。
[0028]再一方面是需除去溶劑以使藥物活性成分在？乂？中呈現(xiàn)無(wú)定型狀態(tài)。
[0029]除去溶劑的方法可以是直接蒸餾、噴霧干燥或冷凍干燥。
[0030]直接蒸餾包括常壓或減壓蒸餾。
[0031]優(yōu)選除去溶劑的方法為噴霧干燥或減壓蒸餾。
[0032]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的無(wú)定型組合物制備方法為:
將尼羅替尼與高分子聚合物？乂？混合，加入二氯甲烷和甲醇，加熱使其溶清，過(guò)濾，噴霧干燥，制備得到無(wú)定型尼羅替尼與1^？組合物。
[0033]將達(dá)沙替尼與高分子聚合物？卩？混合，加入甲醇和水，加熱使其溶清，過(guò)濾，噴霧干燥，制備得到無(wú)定型達(dá)沙替尼與？卩？組合物。
[0034]將阿扎那韋與？卩？混合，加入二氯甲烷，加熱使其溶清，過(guò)濾，噴霧干燥，制備得到無(wú)定型阿扎那韋與1^？組合物。
[0035]本發(fā)明將無(wú)定型組合物制備成片劑和膠囊劑。片劑和膠囊劑中的輔料為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)、硬脂酸鎂、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、滑石粉等組成，操作中可根據(jù)不同規(guī)格調(diào)整輔料用量。
[0036]對(duì)于本發(fā)明所提供的無(wú)定型組合物所制得的片劑和膠囊同其參比制劑進(jìn)行溶出曲線對(duì)比，能夠達(dá)到相似的體外溶出效果。
[0037]本發(fā)明提供的無(wú)定型藥物活性成分與高分子聚合物？V？的組合物的制備方法制備簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)，無(wú)定型純度高，形成的固體制劑生物利用率高。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0038]圖1為無(wú)定型阿扎那韋與？乂？組合物的父即衍射圖譜。
[0039]圖2為無(wú)定型達(dá)沙替尼與？乂？組合物的乂即衍射圖譜。
[0040]圖3為無(wú)定型尼羅替尼與？乂？組合物的乂即衍射圖譜。
[0041]圖4為無(wú)定型尼羅替尼與？乂？組合物所得膠囊的體外溶出曲線圖。
[0042]圖5為無(wú)定型尼羅替尼與？乂？組合物所得片劑的體外溶出曲線圖。
[0043]圖6為無(wú)定型達(dá)沙替尼與？乂？組合物所得片劑的體外溶出曲線圖。
[0044]圖7為無(wú)定型阿扎那韋與？乂？組合物所得膠囊的體外溶出曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0045]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的無(wú)定型藥物活性成分與？乂？組合物的制備方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。需要理解的是，這些實(shí)施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的特征，而不是對(duì)本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。
[0046]實(shí)施例1:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入尼羅替尼58，？卯58，甲醇20001，二氯甲烷2001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型尼羅替尼與？卩？組合物。
[0047]實(shí)施例2:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入尼羅替尼58，？卯108，甲醇20001，二氯乙烷2001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型尼羅替尼與？卩？組合物。
[0048]實(shí)施例3:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入尼羅替尼58，？乂？1258，甲醇20001，1，2-二氯乙烯20“，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型尼羅替尼與？卩？組合物。
[0049]實(shí)施例4:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入尼羅替尼58，？％108，甲醇20001，氯仿2001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得無(wú)定型尼羅替尼與？乂？組合物。
[0050]實(shí)施例5:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入達(dá)沙替尼58，？乂？108，甲醇35001，水如…，加熱至601，保溫5-1物料溶解透明，過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型達(dá)沙替尼與？V？組合物。
[0051]實(shí)施例6:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入達(dá)沙替尼58，？卯7丨58，甲醇35001，水4001，加熱至601，保溫5-1物料溶解透明，過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型達(dá)沙替尼與？V？組合物。
[0052]實(shí)施例7:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入達(dá)沙替尼58，？乂？58，甲醇35001，水4001，加熱至601，保溫501??！，物料溶解透明，過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型達(dá)沙替尼與？卩？組合物。
[0053]實(shí)施例8:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入達(dá)沙替尼58，？卯2丨58，甲醇35001，水4001，加熱至601，保溫5-1物料溶解透明，過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型達(dá)沙替尼與？V？組合物。
[0054]實(shí)施例9:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入達(dá)沙替尼58，？卯7丨58，甲醇35001，水4001，加熱至6000，保溫5-1物料溶解透明，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得無(wú)定型達(dá)沙替尼與？卩？組合物。
[0055]實(shí)施例10:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入阿扎那韋58，？乂？1 258，二氯甲烷10001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型阿扎那韋與？乂？組合物。
[0056]實(shí)施例11:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入阿扎那韋58，？7？58，二氯乙烷10001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型阿扎那韋與組合物。
[0057]實(shí)施例12:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入阿扎那韋58，氯仿10001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得無(wú)定型阿扎那韋與組合物。
[0058]實(shí)施例13:
在一 50001四口反應(yīng)瓶中，投入阿扎那韋258，1，2 二氯乙烯10001，攪拌升溫至回流，保溫半小時(shí)后固體被溶清，稍降溫過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得無(wú)定型阿扎那韋與？乂？組合物。
[0059]實(shí)施例14:
無(wú)定型尼羅替尼與組合物膠囊的制備，具體包括:(1)稱取處方量的尼羅替尼？乂？組合物與其他填充輔料；(2)將尼羅替尼？V？組合物與其他輔料混合均勻；或者將尼羅替尼？乂？組合物與膠囊輔料混合均勻，再加入粘合劑制備顆粒，再加入潤(rùn)滑劑、助流劑混合均勻
(3)選擇合適的膠囊殼大??；(4)灌膠囊，重量差異符合中國(guó)藥典2010年版附錄要求。不同膠囊規(guī)格中，各組分的詳細(xì)選取比例如下，配制比例不僅限于下面所述:
1.1膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量402呢，取實(shí)施例1所得尼羅替尼？乂？組合物400呢，其中尼羅替尼單體含量為200！^，十二烷基硫酸鈉208，混合均勻，灌1號(hào)膠囊；
1.2膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量400呢，取實(shí)施例1所得尼羅替尼？乂？組合物400呢，其中尼羅替尼單體含量為200呢，灌1號(hào)膠囊；
1.3膠囊內(nèi)容物重450呢，取實(shí)施例1所得尼羅替尼？乂？組合物400呢，其中尼羅替尼單體含量為200呢，微晶纖維素仙呢，十二烷基硫酸鈉4呢混合均勻，加入純化水作為黏合劑制備顆粒并烘干，整成合適大小顆粒，加入硬脂酸鎂41118，二氧化娃21118，混合均勻，灌0號(hào)膠囊；
1.4膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量454呢，取實(shí)施例2所得尼羅替尼？乂？組合物450呢，其中尼羅替尼單體含量為150呢，十二烷基硫酸鈉4呢，混合均勻，灌0號(hào)膠囊；
1.5膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量220.51118，取實(shí)施例3所得尼羅替尼？乂？組合物187.5^,其中尼羅替尼單體含量為150呢，淀粉301118，硬脂酸鎂2呢，二氧化娃1呢，混合均勻，灌2號(hào)膠囊； 1.6膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量210.51118，取實(shí)施例4所得尼羅替尼？乂？組合物187.51^，其中尼羅替尼單體含量為150呢，乳糖20呢，硬脂酸鎂2呢，二氧化娃1呢，混合均勻，灌2號(hào)膠囊。
[0060]實(shí)施例15:
尼羅替尼組合物片劑的制備，具體包括:(1)稱取處方量的尼羅替尼組合物與片劑輔料；(2)將尼羅替尼？卩？組合物與片劑輔料混合均勻；或者將尼羅替尼？卩？組合物與片劑輔料混合均勻加入粘合劑制備顆粒，干燥整粒后再加入潤(rùn)滑劑、助流劑混合均勻；(3)選擇合適的沖頭大?。?4)壓片，硬度控制在5-101((^重量差異符合中國(guó)藥典2010年版附錄要求；(5)也可進(jìn)行胃溶型包衣粉進(jìn)行包衣，包衣增重2-4%，不同片劑規(guī)格中，各組分的詳細(xì)選取比例如下，配制比例不僅限于下面所述:
1.7取實(shí)施例1所得尼羅替尼組合物400呢，其中尼羅替尼單體含量為200呢，再稱取微晶纖維素100呢，乳糖50呢，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12呢，十二燒基硫酸鈉6呢，硬脂酸鎂5呢，二氧化硅2.5呢混合均勻，壓片，片重控制在575.5呢，硬度5-101^ ；
1.8取實(shí)施例2所得尼羅替尼組合物450呢，其中尼羅替尼單體含量為150呢，再稱取微晶纖維素80呢，乳糖40呢，淀粉20呢，羧甲基淀粉鈉10呢，十二燒基硫酸鈉5呢，硬脂酸鎂4呢，二氧化娃2呢，混合均勻，壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重611呢，硬度5-101? ；
1.9取實(shí)施例3所得尼羅替尼組合物187.5呢，其中尼羅替尼單體含量為150呢，再稱取微晶纖維素40呢，交聯(lián)？乂？ 5呢，乳糖11.5呢，混合均勻，加入羥丙甲基纖維素水溶液適量作為粘合劑制備顆粒并烘干，整成合適大小顆粒，加入硬脂酸鎂408，二氧化硅208，混合均勻，壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重250呢，硬度5-101? ；
2.0取實(shí)施例4所得尼羅替尼組合物187.5呢，其中尼羅替尼單體含量為150呢，再稱取微晶纖維素50呢，淀粉20呢，交聯(lián)3呢，乳糖12呢，混合均勻，加入水作為粘合劑制備顆粒并烘干，整成合適大小顆粒，加入硬脂酸鎂408，二氧化硅208，混合均勻，壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重278.5呢，硬度5-104。再用歐巴代II包衣增重2-4%。
[0061]實(shí)施例16:
對(duì)實(shí)施例14中各膠囊進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，體外溶出度實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版溶出度試驗(yàn)規(guī)定，采用籃法，溶出介質(zhì):0.111101/1的鹽酸溶液，溶劑:10001111,轉(zhuǎn)速:100轉(zhuǎn)，溫度:37±51，取樣時(shí)間10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘，取樣，紫外分光光度計(jì)測(cè)定，波長(zhǎng)260！^，外標(biāo)法計(jì)算累計(jì)釋放。通過(guò)同上市產(chǎn)品，劑型:膠囊劑，商品名:達(dá)西納，批號(hào):12082，生產(chǎn)廠家:^0妨1~1:18 &0.80^612 規(guī)格150呢，進(jìn)行溶出曲線對(duì)比，各膠囊及參比膠囊溶出曲線見圖4，通過(guò)圖4結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明所得的尼羅替尼單體？乂？組合物所制得的膠囊可以達(dá)到同上市制劑相似的體外溶出效果。
[0062]對(duì)實(shí)施例15中各片劑進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，體外溶出度實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版溶出度試驗(yàn)規(guī)定，采用籃法，溶出介質(zhì):0.111101/1的鹽酸溶液，溶劑:10001111,轉(zhuǎn)速:100轉(zhuǎn)，溫度:37±5。〇，取樣時(shí)間10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘，取樣，紫外分光光度計(jì)測(cè)定，波長(zhǎng)260=%外標(biāo)法計(jì)算累計(jì)釋放。通過(guò)同上市產(chǎn)品，商品名:達(dá)西納，批號(hào):12082，生產(chǎn)廠家犯'1:18 ？11犯'胍80^612八匕規(guī)格150呢，進(jìn)行溶出曲線對(duì)比。各片劑及參比膠囊溶出曲線見圖5，通過(guò)圖5結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明所得的尼羅替尼單體？乂？組合物所制得的片劑可以達(dá)到同上市制劑相似的體外溶出效果。
[0063]實(shí)施例17:
無(wú)定型達(dá)沙替尼組合物片劑的制備，具體包括:(1)稱取處方量的達(dá)沙替尼組合物與相應(yīng)片劑輔料；(2)將達(dá)沙替尼？卩？組合物與片劑輔料混合均勻，或者將達(dá)沙替尼？卩？組合物與片劑輔料混合均勻加入粘合劑制備顆粒，干燥整粒后再加入潤(rùn)滑劑、助流劑混合均勻:(3)選擇合適的沖頭大小；(4)壓片，硬度控制在5-10%，重量差異符合中國(guó)藥典2010年版附錄要求；(5)也可進(jìn)行胃溶型包衣粉進(jìn)行包衣，包衣增重2-4%之間，不同片劑規(guī)格中，各組分的詳細(xì)選取比例如下，配制比例不僅限于下面所述:
2.1取實(shí)施例5所得達(dá)沙替尼組合物25呢，其中達(dá)沙替尼單體含量為20呢，再稱取微晶纖維素仙呢，乳糖6呢，交聯(lián)2呢，混合均勻，加入羥丙甲纖維素水溶液作為粘合劑制備顆粒并烘干，整成合適大小顆粒，加入硬脂酸鎂11118，混合均勻，壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重74呢，硬度3-51^。再用歐巴代II包衣增重2-4% ；
2.2取實(shí)施例5所得達(dá)沙替尼組合物150呢，其中達(dá)沙替尼單體含量為50呢，再稱取微晶纖維素601118，乳糖6 08，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3呢，硬脂酸鎂21118，十二燒基硫酸鈉1呢，混合均勻。壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重75呢，硬度5-104。再用歐巴代II包衣增重2-4% ；
2.3取實(shí)施例6所得達(dá)沙替尼組合物150呢，其中達(dá)沙替尼單體含量為50呢，再稱取微晶纖維素601118，乳糖6 08，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3呢，硬脂酸鎂21118，十二燒基硫酸鈉1呢，混合均勻。壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重75呢，硬度5-104。再用歐巴代II包衣增重2-4% ；
2.4取實(shí)施例7所得達(dá)沙替尼組合物150呢，其中達(dá)沙替尼單體含量為50呢，再稱取微晶纖維素501118，乳糖16呢，交聯(lián)？V？ 31118，硬脂酸鎂21118，十二燒基硫酸鈉1 1118，混合均勻。壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重75呢，硬度5-104。再用歐巴代II包衣增重2-4% ；
2.5取實(shí)施例8所得達(dá)沙替尼組合物420呢，其中達(dá)沙替尼單體含量為140呢，再稱取微晶纖維素100呢，淀粉5呢，乳糖16呢，交聯(lián)6呢，硬脂酸鎂7呢，十二燒基硫酸鈉2呢，混合均勻。壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重556呢，硬度5-104。再用歐巴代II包衣增重2-4% ；
2.6取實(shí)施例9所得達(dá)沙替尼組合物200呢，其中達(dá)沙替尼單體含量為100呢，再稱取微晶纖維素50呢，乳糖15呢，交聯(lián)？卩？ 2呢，硬脂酸鎂2呢，十二燒基硫酸鈉1呢，混合均勻。壓片，標(biāo)準(zhǔn)片重270呢，硬度5-104。再用歐巴代II包衣增重2-4%。
[0064]實(shí)施例18:
對(duì)實(shí)施例17各片劑進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，體外溶出度實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版溶出度試驗(yàn)規(guī)定，采用槳法，溶出介質(zhì):1^4.0醋酸鹽緩沖溶液(含轉(zhuǎn)速:60轉(zhuǎn)，溫度:37±51，取樣時(shí)間10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘，取樣，紫外分光光度計(jì)測(cè)定，波長(zhǎng)322=%外標(biāo)法計(jì)算累計(jì)釋放。通過(guò)同上市產(chǎn)品，商品名:施達(dá)賽，批號(hào):120524，生產(chǎn)廠家8^1111313 (^卹&即，規(guī)格501118，進(jìn)行溶出曲線對(duì)比.，各片劑及參比片溶出曲線見圖6，通過(guò)圖6結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明所得的達(dá)沙替尼？乂？組合物所制得的片劑可以達(dá)到同上市制劑相似的體外溶出效果。
[0065]實(shí)施例19:
無(wú)定型阿扎那韋組合物膠囊的制備，具體包括:(1)稱取處方量的阿扎那韋組合物與其他填充輔料:(2)將阿扎那韋？卩？組合物與其他輔料混合均勻，或者將阿扎那韋？乂？組合物與膠囊輔料混合均勻，再加入粘合劑制備顆粒，再加入潤(rùn)滑劑、助流劑混合均勻；
(3)選擇合適的膠囊殼大??；(4)灌膠囊，重量差異符合中國(guó)藥典2010年版附錄要求。不同膠囊規(guī)格中，各組分的詳細(xì)選取比例如下，配制比例不僅限于下面所述:(規(guī)格:100！118、150呢、200 呢、300 呢)
2.7膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量204 1118。稱取實(shí)施例11所得阿扎那韋？乂？組合物200其中阿扎那韋單體含量為100呢，再稱取硬脂酸鎂2呢、二氧化硅1呢、十二烷基硫酸鈉11118，混合均勻，灌2號(hào)膠囊；
2.8膠囊內(nèi)容物重量181呢。稱取實(shí)施例10所得阿扎那韋？乂？組合物125呢，其中阿扎那韋單體含量為1001118，再稱取微晶纖維素501118、交聯(lián)31118混合均勻，用純化水做黏合劑制備濕顆粒，干燥后整粒，再加入硬脂酸鎂2呢、二氧化硅1呢，混合均勻，灌2號(hào)膠囊；
2.9膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量460呢。稱取實(shí)施例12所得阿扎那韋？乂？組合物450呢，其中阿扎那韋單體含量為150呢，再加入硬脂酸鎂2呢、二氧化娃1呢，泊洛沙姆7呢，混合均勻，灌0號(hào)膠囊；
3.0膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量380呢。稱取實(shí)施例13所得阿扎那韋？乂？組合物375呢，其中阿扎那韋單體含量為300呢，再加入硬脂酸鎂2呢，二氧化娃2呢，十二燒基硫酸鈉1呢，混合均勻，灌0號(hào)膠囊；
3.1膠囊內(nèi)容物標(biāo)準(zhǔn)重量2221^。稱取實(shí)施例13所得阿扎那韋？乂？組合物1251^，其中阿扎那韋單體含量為100呢，再稱取微晶纖維素5008，乳糖10呢，磷酸鈣20！^，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10呢，混合均勻，用水做黏合劑制備顆粒，干燥整粒后，最后加入硬脂酸鎂5呢，二氧化硅2 08，混合均勻，灌1號(hào)膠囊。
[0066]實(shí)施例20:
對(duì)實(shí)施例19各膠囊進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，體外溶出度實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版溶出度試驗(yàn)規(guī)定，采用籃法，溶出介質(zhì):0.025001/1鹽酸溶液100001，轉(zhuǎn)速:50轉(zhuǎn)，溫度:37 ± 51，取樣時(shí)間5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘，取樣，紫外分光光度計(jì)測(cè)定，波長(zhǎng)24如！11，外標(biāo)法計(jì)算累計(jì)釋放。通過(guò)同上市產(chǎn)品，商品名:施達(dá)賽，批號(hào):602014八，生產(chǎn)廠家8^1111313 (^卹&即，規(guī)格100呢，進(jìn)行溶出曲線對(duì)比，各膠囊及參比膠囊溶出曲線見圖7，通過(guò)圖7結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明所得的阿扎那韋？乂？組合物所制得的膠囊可以達(dá)到同上市制劑相似的體外溶出效果。
【權(quán)利要求】
1.一種無(wú)定型的藥物活性成分與PVP組合物，其特征在于，所述藥物活性成分為達(dá)沙替尼、尼羅替尼或阿扎那韋。
2.一種無(wú)定型的藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，將藥物活性成分與PVP溶于有機(jī)溶劑后除去溶劑制備得到，所述有機(jī)溶劑為氯代烴類溶劑、醇類溶劑或水的單一溶劑或者其混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，將藥物活性成分與PVP溶于有機(jī)溶劑溶解至溶清。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，除去溶劑的方法為直接蒸餾、噴霧干燥或冷凍干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，所述氯代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或1，2- 二氯乙烯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，所述氯代烴類溶劑為二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，所述醇類溶劑為甲醇或乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，所述PVP與藥物活性成分的質(zhì)量比為0.Γ10:1，所述氯代烴類溶劑與藥物活性成分的體積比為0.Γ100:1，所述醇類溶劑與藥物活性成分的體積比為0.Γ100:1，水與藥物活性成分的體積比為0.Γ50:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，所述PVP與藥物活性成分的質(zhì)量比為0.25^2:1，所述氯代烴類溶劑與藥物活性成分的體積比為廣50:1，所述醇類溶劑與藥物活性成分的體積比為廣80:1，水與藥物活性成分的體積比為Γ20:lo
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的無(wú)定型藥物活性成分與PVP組合物的制備方法，其特征在于，所述溶解至溶清的溫度為0°c?100°C。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK104367557SQ201310349928
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】徐建康, 葉美其, 陶峰峰, 蔣志強(qiáng), 趙宗敏 申請(qǐng)人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司