包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑及其制備方法，為包裹液態(tài)氟碳的mPEG-PLLA、PLGA-PEG–PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物的超聲微泡造影劑，其由下述方法制得：制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG–PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液態(tài)氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用電動內(nèi)切勻漿、超聲乳化或機械振蕩方法制得超聲微泡造影劑。本發(fā)明所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑在制備超聲影像診斷造影劑中的應(yīng)用。本發(fā)明所用的高分子材料安全無毒，價格明顯低于合成磷脂，微泡制備工藝簡便，是一種新型的超聲微泡造影劑，具有較好的潛在的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種嵌段聚合物包裹可發(fā)生液氣相變的氟碳化合物的超聲微泡造影齊U，屬于超聲影像診斷領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]超聲微泡造影劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床疾病的診斷，明顯提高了超聲診斷符合率，是超聲醫(yī)學發(fā)展史上的一個“里程碑”。目前臨床使用的超聲造影劑多為脂質(zhì)或白蛋白包裹惰性氣體，穩(wěn)定性較差，容易自發(fā)破裂。
[0003]高分子材料具有生物相容性好，可生物降解等優(yōu)點，采用高分子材料制備超聲微泡造影劑粒徑分布較均勻，穩(wěn)定性高，抗壓性能好，已經(jīng)成為目前超聲造影劑研究的熱點。但部分高分子材料，如聚乳酸羥基乙酸制備的造影劑外殼較硬，低機械指數(shù)的二次諧波成像超聲造影難以顯影，需要較高的聲學輸出才能引起微泡的非線性振動或破裂，產(chǎn)生增強的對比成像，但同時背景組織回聲信號亦明顯增強，導致信噪比明顯降低，造影效果差。本發(fā)明研究表明，對高分子材料進行聚乙二醇接枝處理形成的嵌段聚合物如單甲氧基聚乙二醇-左旋聚乳酸mPEG-PLLA明顯提高材料的柔順性，在水溶液中可形成親水段PEG朝外，疏水段PLLA朝內(nèi)的膠束結(jié)構(gòu)。
[0004]長氟碳鏈的全氟碳化合物在低溫時呈液態(tài)，即液態(tài)氟碳，當外界壓力降低或溫度升高到其沸點時，液態(tài)氟碳發(fā)生氣化，轉(zhuǎn)變成氣體。全氟戊烷在常壓下沸點為29°C，注射到人體內(nèi)呈氣態(tài)，是一種較適合制備液氣相變型超聲造影劑的氟碳材料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是 提供一種包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑及其制備方法。
[0006]本發(fā)明在制備包裹液態(tài)氟碳的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑中發(fā)現(xiàn):改變mPEG與PLLA分子量比例，或?qū)⑼鈿げ牧细臑榫垡叶?聚己內(nèi)酯mPEG-PCL、聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸mPEG-PLGA，或降低轉(zhuǎn)速(14500rpm)內(nèi)切勻漿進行乳化，或?qū)⑷榛椒ǜ臑槌暼榛?，或?qū)⒁簯B(tài)氟碳改為六氟化硫制備的微泡密度降低，導致造影增強強度均明顯降低。mPEG-PLLA水溶液的濃度、mPEG-PLLA與全氟戊烷的比例等都會明顯影響微泡的產(chǎn)量及粒徑分布。
[0007]本發(fā)明首先采用透析法制備了 mPEG-PLLA膠束水溶液，在低溫條件下將液態(tài)全氟戊烷與mPEG-PLLA水溶液混合，采用高速內(nèi)切勻漿方法進行乳化，成功制備了以嵌段聚合物為外殼，包裹全氟戊烷的微泡造影劑。推測可能系液態(tài)全氟戊烷與mPEG-PLLA水溶液混合后，高速勻漿下形成“水包油”的乳劑，同時高速勻漿產(chǎn)生的熱量使全氟戊烷發(fā)生氣化，進而形成粒徑適宜的微泡造影劑，粒徑分布較均勻，穩(wěn)定性明顯優(yōu)于脂質(zhì)微泡造影劑，更適合進行超聲靶向診斷與治療研究。
[0008]本發(fā)明采用單乳化法制備的超聲微泡造影劑體內(nèi)外在MI為0.09低機械指數(shù)的二次諧波成像造影模式下具有明顯增強效果，克服了部分高分子材料制備的微泡造影劑外殼硬，難以顯影的缺點。
[0009]本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影齊U，為包裹液態(tài)氟碳的mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物的超聲微泡造影劑，其由下述方法制得:制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液態(tài)氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用電動內(nèi)切勻漿、超聲乳化或機械振蕩方法制得超聲微泡造影劑。
[0010]所述包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其嵌段聚合物中:mPEG分子量為1000-10000、PLLA分子量為2500-25000、PCL分子量為2500-25000，嵌段聚合物溶液濃度為0.1-10 wt% ;嵌段聚合物與全氟戊烷的比例lOmg/1-ΙΟΟμ I。
[0011]所述優(yōu)選采用的電動內(nèi)切勻漿法制備的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其勻漿轉(zhuǎn)速為14500-35000rpm，勻漿時間0.5_4min。
[0012]所述優(yōu)選的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑由下述方法制得:稱·取分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于四氫呋喃，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜，其間換透析液后形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下電動內(nèi)切勻漿得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑。
[0013]所述優(yōu)選的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑更進一步來說由下述方法制得:稱取0.2g分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于2ml四氫呋喃，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜，其間換透析液2次形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取Iml lwt%mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入40 μ I液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下，35000rpm電動內(nèi)切勻漿2min，得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑；所述微泡造影劑呈乳白色混懸液，用生理鹽水將所述微泡造影劑稀釋后，倒置顯微鏡下觀察，微泡呈圓形，分散良好，表面光滑透亮，平均粒徑為3.7±0.9 μ m，采用細胞計數(shù)板測量微泡密度為2.3X108/ml，4°C放置24h微泡數(shù)量降低的幅度顯著低于脂質(zhì)超聲微泡造影劑。
[0014]本發(fā)明所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑的制備方法，包括如下步驟:制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液態(tài)氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用電動內(nèi)切勻漿、超聲乳化或機械振蕩方法制得超聲微泡造影劑。
[0015]在所述的mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物中mPEG分子量為1000-10000,PLLA分子量為2500-25000、PCL分子量為2500-25000，嵌段聚合物溶液濃度為
0.1-10 wt% ;嵌段聚合物與全氟戊烷的比例lOmg/1-ΙΟΟμ I。
[0016]本發(fā)明優(yōu)選采用的電動內(nèi)切勻漿法制備的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其勻漿轉(zhuǎn)速為14500-35000rpm，勻漿時間0.5_4min ;優(yōu)選方法為:稱取分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于四氫呋喃中，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取上述的mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下，電動內(nèi)切勻漿后得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑。
[0017]本發(fā)明所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑在制備超聲影像診斷造影劑中的應(yīng)用。[0018]所述的應(yīng)用中在靜脈注入超聲造影劑后，超聲造影劑的微泡數(shù)量為4X 107/kg，進行超聲造影觀察回聲變化，TCA軟件分析，繪制時間-強度變化曲線，最后能獲得在3秒后肝動脈系統(tǒng)開始增強，緊接著肝實質(zhì)明顯增強，18秒時回聲強度達峰值6.92X IO-5AU,持續(xù)65秒后消退的結(jié)果或者在注入超聲造影劑后，進行超聲造影觀察回聲變化，TCA軟件分析，繪制時間-強度變化曲線，最后能獲得在幾秒后腎臟實質(zhì)回聲開始增強，到峰值，持續(xù)一段時間后消退的結(jié)果。
[0019]本發(fā)明的包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑具有如下優(yōu)點:首先，采用PEG接枝的高分子材料作為微泡外殼，柔順性好，包裹的液態(tài)氟碳氣化膨脹后將外殼撐薄，使二次諧波成像造影模式下的低機械指數(shù)超聲能穿過微泡外殼，微泡內(nèi)部的氣體產(chǎn)生明顯背向散射，達到良好的超聲造影效果；其次，以嵌段聚合物為外殼，可通過對聚合物進行修飾，使其攜帶蛋白質(zhì)等藥物，是一種新型的載藥微泡造影劑；再次，采用PEG接枝的聚合物為外殼，彈性好，提高機械指數(shù)進行超聲爆破可使造影劑破裂，可達到微泡靶向破裂釋放藥物的效果；最后，本發(fā)明所用的mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物等高分子材料安全無毒，價格明顯低于合成磷脂，微泡制備工藝簡便，是一種新型的超聲微泡造影劑，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1為本發(fā)明超聲微泡造影劑光學顯微鏡觀察圖(X400)。
[0021]圖2為聚合物微泡造影劑與脂質(zhì)微泡造影劑穩(wěn)定性比較圖。
[0022]圖3為取0.1ml本發(fā)明的微泡造影劑，加入20ml生理鹽水稀釋，裝入水囊，采用Toshiba Aplio500彩色多普勒超聲診斷儀進行超 聲造影,在二次諧波成像超聲造影模式下(MI=0.09)觀察，見水囊內(nèi)回聲明顯增強，呈密集細點狀回聲圖。
[0023]圖4為提高機械指數(shù)(MI=L 5)進行超聲爆破，水囊內(nèi)微泡瞬間破裂，回聲降低呈無回聲圖。
[0024]圖5為本發(fā)明的超聲微泡造影劑大鼠肝臟造影及時間-強度曲線圖。
[0025]圖6為本發(fā)明的超聲微泡造影劑新西蘭大白兔腎臟造影及時間-強度曲線圖。
【具體實施方式】
[0026]下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0027]實施例1
1、造影劑的制備
稱取0.2g mPEG-PLLA (分子量為5000/5000，為濟南岱罡生物工程有限公司產(chǎn)品)溶于2ml四氫呋喃，裝入透析袋，對生理鹽水透析過夜，其間換透析液2次；取Iml I wt %mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入40 μ I全氟戊烷，冰浴條件下，35000rpm電動內(nèi)切勻漿2min，得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，呈乳白色混懸液體。上述的mPEG是單甲氧基聚乙二醇，PLLA是左旋聚乳酸。
[0028]2、造影劑的表征
用生理鹽水將微泡造影劑稀釋后，倒置顯微鏡下觀察，微泡呈圓形，分散良好，表面光滑透亮，大小較均勻(見圖1)，平均粒徑(3.7±0.9) μ m，采用細胞計數(shù)板測量微泡密度為2.3 XlOVml ο
[0029]3、穩(wěn)定性實驗
將聚合物微泡造影劑與脂質(zhì)微泡造影劑放置4°C冰箱，于0、l、2、3、12、24h取樣顯微鏡下觀察，結(jié)果脂質(zhì)微泡造影劑數(shù)量降低幅度明顯高于聚合物微泡造影劑，表明聚合物微泡造影劑穩(wěn)定性明顯高于脂質(zhì)微泡造影劑(圖2)。
[0030]4、體外造影及爆破實驗
取0.1ml步驟I制得的微泡造影劑，加入20ml生理鹽水稀釋，裝入水囊，采用Toshiba Aplio500彩色多普勒超聲診斷儀進行超聲造影,在二次諧波成像超聲造影模式下(MI=0.09)觀察，見水囊內(nèi)回聲明顯增強，呈密集細點狀回聲(見圖3);啟動爆破模式(MI=L 5)將微泡擊破，水囊內(nèi)回聲瞬間降低，呈無回聲(圖4)。取20ml生理鹽水裝入水囊，進行對照，超聲造影觀察呈無回聲。
[0031]5、大鼠肝臟造影
取雌性SD大鼠，體質(zhì)量180?220g，上腹部脫毛后，乙醚吸入麻醉，采用尾靜脈團注法，注入上述制備的超聲微泡造影劑4X 107/kg，超聲造影觀察大鼠肝臟回聲變化，TCA軟件分析，繪制時間-強度變化曲線。結(jié)果，3秒后大鼠肝動脈系統(tǒng)開始增強，緊接著肝實質(zhì)明顯增強，18秒時回聲強度達峰值，Power為6.92 X 10_5AU，持續(xù)約65秒后消退(圖5)。
[0032]6、新西蘭大白兔腎臟造影· 雄性新西蘭大白兔，體質(zhì)量2.0?2.2 kg，固定于實驗臺，耳緣靜脈置入留置針，右側(cè)腰背部脫毛后，采用靜脈團注方法，注入超聲微泡造影劑3 X 107/kg，超聲造影觀察腎臟回聲變化，TCA軟件分析，繪制時間-強度變化曲線。結(jié)果，4秒后腎臟實質(zhì)回聲開始增強，峰值為4.6X 10_4AU，持續(xù)約75秒后消退(圖6)。
[0033]實施例2
采用與實施例1不同的超聲乳化法制備mPEG-PLLA造影劑
稱取0.2g mPEG-PLLA (分子量為5000/5000，為濟南岱罡生物工程有限公司產(chǎn)品)溶于2ml四氫呋喃，裝入透析袋，對生理鹽水透析過夜，其間換透析液2次；取Iml I wt %mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入40 μ I液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下，200W超聲乳化Imin,結(jié)果形成大量大粒徑微泡與包裹生理鹽水的微囊混合液,微泡粒徑約6?50 μ m,微囊粒徑約3?7 μ m。
[0034]實施例3
嵌段聚合物mPEG-PCL造影劑的制備
稱取0.2g mPEG-PCL (分子量為5000/5000，為濟南岱罡生物工程有限公司產(chǎn)品，PCL為聚己內(nèi)酯)溶于2ml四氫呋喃，裝入透析袋，對生理鹽水透析過夜，其間換透析液2次；取Iml I wt% mPEG-PCL生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入40 μ I液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下，200W超聲乳化Imin，得聚合物微泡造影劑，微泡平均粒徑偏大(4.5± 1.2) μ m，密度較低為1.2 XlOVml ο
[0035]實施例4
聚合物PLGA-PEG-PLGA造影劑的制備
稱取0.1g PLGA-PEG-PLGA (聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)分子量5000dal，PEG分子量3000dal)溶于IOml生理鹽水，取0.5ml聚合物水溶液，加入20 μ I液態(tài)全氟戊烷，機械振蕩4000次/分40秒，結(jié)果形成大量大粒徑微泡與包裹生理鹽水的微囊混合液，微泡粒徑約5?50 μ m,微囊粒徑約2?8 μ m。
[0036]總結(jié)
本發(fā)明通過上述的四個實施例可以看出，I)同樣的嵌段mPEG-PLLA聚合物在不同制備方法下其形成的微泡造影劑粒徑、均勻度、穩(wěn)定性均不同，實施例1采用的“冰浴條件下，35000rpm電動內(nèi)切勻漿”，微泡呈圓形，分散良好，表面光滑透亮，大小較均勻(見圖1 )，平均粒徑(3.7±0.9) μ m，效果較好；2)本發(fā)明的嵌段聚合物mPEG-PCL、聚合物PLGA-PEG-PLGA在上述的制備方法下也能制得相應(yīng)的超聲微泡造影劑，但從結(jié)果來看，本發(fā)明實施例1的嵌段mPEG-PLLA聚合物在“其生理鹽水溶液，在冰浴預(yù)冷，加入全氟戊烷，冰浴條件下，電動內(nèi)切勻漿，得到的包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑”，其微泡呈圓形，分散良好，表面光滑透亮，大小較均勻(見圖1)，平均粒徑(3.7±0.9) μ m，效果最好；3)本發(fā)明采用液態(tài)的全氟化合物，試驗顯示效果最好。
[0037]具體地說，I)本發(fā)明采用的嵌段聚合物可以是兩嵌段或三嵌段聚合物，mPEG/PLLA、PLGA/PEG、mPEG/PCL 等，其中以 mPEG-PLLA 效果做好。mPEG-PLLA 分子量比例范圍可以是mPEGlOOO-lOOOO、PLLA2500-25000,其均能形成超聲微泡造影劑，但是以mPGE5000-PLLA5000的分子量配比效果最好。
[0038]2)本發(fā)明的制備方法可以采用電動內(nèi)切勻漿、超聲乳化、機械振蕩等方法，其中以電動內(nèi)切勻漿效果最好，微泡粒徑大小適宜，分布較均勻，勻漿轉(zhuǎn)速14500-35000rpm，其中以35000rpm效果最好,勻衆(zhòng)時間0.5_4min,其中2min效果最好。
[0039]3)本發(fā)明上述的m PEG-PLLA的濃度0.1-10 wt%，其中以lwt%效果最好(wt%指重量百分比濃度)。
[0040]4)本發(fā)明采用含氟化合物作為微泡內(nèi)的氣體，可以選用全氟戊烷、全氟丙烷、全氟己烷、六氟化硫等，但以全氟戊烷效果最好，因為其在低溫時呈液態(tài)，即液態(tài)氟碳，當外界壓力降低或溫度升高到其沸點時，液態(tài)氟碳發(fā)生氣化，且較均勻地轉(zhuǎn)變成氣體。
[0041]5)本發(fā)明的mPEG-PLLA與全氟戊烷的比例lOmg/l-lOO μ 1，其中以40 μ I效果最好。
【權(quán)利要求】
1.一種包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，為包裹液態(tài)氟碳的mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物的超聲微泡造影劑，其由下述方法制得:制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液態(tài)氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用電動內(nèi)切勻漿、超聲乳化或機械振蕩方法制得超聲微泡造影劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其特征在于所述包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其嵌段聚合物中:mPEG分子量為1000-10000,PLLA分子量為2500-25000、PCL分子量為2500-25000，嵌段聚合物溶液濃度為0.1-10 wt% ;嵌段聚合物與全氟戊烷的比例lOmg/1-ΙΟΟμ I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其特征在于所述采用電動內(nèi)切勻漿法制備的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影齊U，其勻漿轉(zhuǎn)速為14500-35000rpm，勻漿時間0.5_4min。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其特征在于所述包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑由下述方法制得:稱取分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于四氫呋喃，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜，其間換透析液后形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下電動內(nèi)切勻漿得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其特征在于所述包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑由下述方法制得:稱取0.2g分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于2ml四氫呋喃，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜，其間換透析液2次形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取Iml lwt% mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入40 μ I液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下，35000rpm電動內(nèi)切勻漿2min，得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑；所述微泡造影劑呈乳白色混懸液，用生理鹽水將所述微泡造影劑稀釋后，倒置顯微鏡下觀察，微泡呈圓形，分散良好，表面光滑透亮，平均粒徑為3.7±0.9 μ m，采用細胞計數(shù) 板測量微泡密度為2.3X 108/ml，4°C放置24h微泡數(shù)量降低的幅度顯著低于脂質(zhì)超聲微泡造影劑。
6.一種包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑的制備方法，包括如下步驟:制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液態(tài)氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用電動內(nèi)切勻漿、超聲乳化或機械振蕩方法制得超聲微泡造影劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑的制備方法，其特征在于mPEG-PLLA、PLGA-PEG - PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物中mPEG分子量為1000-10000,PLLA分子量為2500-25000、PCL分子量為2500-25000，嵌段聚合物溶液濃度為0.1-10 wt% ;嵌段聚合物與全氟戊烷的比例lOmg/1-ΙΟΟμ I。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑的制備方法，其特征在于采用電動內(nèi)切勻漿法制備的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其勻漿轉(zhuǎn)速為14500-35000rpm，勻漿時間0.5_4min ;優(yōu)選方法為:稱取分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于四氫呋喃中，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取上述的mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預(yù)冷，加入液態(tài)全氟戊烷，冰浴條件下，電動內(nèi)切勻漿后得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑。
9.權(quán)利要求1-5任一所述的包裹液態(tài)氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑在制備超聲影像診斷造影劑中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于靜脈注入超聲造影劑，超聲造影劑的微泡數(shù)量為4X107/kg，進行超聲造影觀察回聲變化，TCA軟件分析，繪制時間-強度變化曲線，最后能獲得在3秒后肝動脈系統(tǒng)開始增強，緊接著肝實質(zhì)明顯增強，18秒時回聲強度達峰值6.92X 10_5AU，持續(xù)65秒后消退的結(jié)果或者注入超聲造影劑，進行超聲造影觀察回聲變化，TCA軟件分析，繪制時間-強度變化曲線，最后能獲得在幾秒后腎臟實質(zhì)回聲開始增強，到峰值，持續(xù)一段時 間后消退的結(jié)果。
【文檔編號】A61K49/22GK103432601SQ201310375354
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月26日
【發(fā)明者】陳志奎, 林禮務(wù), 薛恩生, 何以敉, 陳琬萍, 黃丹鳳 申請人:福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院