苯并吡喃酮類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如通式I所示的苯并吡喃酮類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用，式中各取代基的定義見說明書。通式I化合物具有很好的抗腫瘤活性，特別是白血病細(xì)胞株HL-60，肺癌A549、H157、H460、H520，膀胱癌T24、J82、LNCap，前列腺癌PC-3等活性優(yōu)異。
【專利說明】苯并吡喃酮類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物領(lǐng)域。具體地涉及一種苯并吡喃酮類 化合物作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 如下期刊和專利報(bào)道了含有甲氧基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)的苯并吡喃酮類化合物具有農(nóng) 用殺菌活性：Pest Management Science, Volume: 67, Issue: 6, Pages :647-655 ;Natural Product Communications, Volume:6, Issue:12, Pages:1917-1920 ；Nongyao, Volume:50, I ssue:2, Pages:90-92 ；Nongyaoxue Xuebao, Volume:12, Issue:4, Pages:453-457 ；Natural Product Communications, Volume:2, Issue:8, Pages :845-848 ；Chinese Chemical Letter s,Volume:22,Issue:6, Pages:663-666 ;W02005044813。
[0003] Journal of Medicinal Chemistry, Volume: 50, Issue: 12, Pages: 2886-2895 報(bào)道 了如下含有苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)的通式化合物具有抗血小板活性。
[0004]

【權(quán)利要求】
1.苯并化喃麗類化合物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用，其特征在于化合物結(jié)構(gòu)如通式I 所示：
式中： Ar選自如下所示的Arl、Ar2、Ar3或Ar4 ;
Q選自如下Q1至Q22所示的基團(tuán)之一：


Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分別各自獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、輕基、氨 基、CHO、C02H、C〇2化、CO2NH4、Ci-Ci2焼基、團(tuán)代Ci-Ci2焼基、Cs-Cs環(huán)焼基、Ci-Ci2焼氧基、團(tuán)代 Ci-Ci2焼氧基、Ci-Ci2焼硫基、團(tuán)代Ci-Ci2焼硫基、Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼基、團(tuán)代Ci-Ci2焼氧 基Ci-Ci2焼基、Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼氧基、團(tuán)代Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼氧基、Ci-Ci2焼硫基 Ci-Ci2焼基、團(tuán)代Ci-Ci2焼硫基Ci-Ci2焼基、Ci-Ci2焼基氨基、團(tuán)代Ci-Ci2焼基氨基、C2-C12二焼 基氨基、團(tuán)代二焼基氨基、脈巧基、四氨化咯基、N-甲基脈嗦基、嗎晰基、帰基、 團(tuán)代Cg-C。帰基、Cg-C?？旎F(tuán)代Cg-C?？旎g-C。帰氧基、團(tuán)代Cg-C。帰氧基、Cg-C?？煅?基、團(tuán)代C2-C12快氧基、Ci-Ci2焼基賴醜基、團(tuán)代Ci-Ci2焼基賴醜基、Ci-Ci2焼基亞賴醜基、團(tuán) 代Ci-Ci2焼基亞賴醜基、Ci-Ci2焼基撰基、團(tuán)代Ci-Ci2焼基撰基、Ci-Ci2焼基撰基氧基、Ci-C。 焼基撰基氨基、焼基賴醜基氧基、焼氧基撰基、團(tuán)代焼氧基撰基、Ci-C。 焼基氨基賴醜基、C1-C12焼氧基撰基氨基、C1-C12焼氧基撰基C1-C12焼基、C1-C12焼氧基撰基 〇1_〇12焼氧基、氨基〇1_〇12焼基、〇1_〇12焼基氨基〇1_〇12焼基、〇2_〇12二焼基氨基〇1_〇12焼基、 C(=0)NRi〇Rii、OC(=0)NRi〇Rii、C(=巧 NRioRii、SANRwRii、C(=N0R9)Rs 或 R,;或者 Ri 與 R2 之間形 成五元環(huán)、六元環(huán)或走元環(huán)； 馬選自未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自W下基團(tuán)進(jìn)一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基 焼基、苯甲醜基、苯氧基撰基、苯基氨基撰基、苯基Ci-C。焼基、苯基焼氧基、苯 基Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼基、蔡基、蔡氧基、蔡氧基Ci-C。焼基、蔡基撰基、蔡基Ci-Ci2焼基、蔡 基。-〔12焼氧基、蔡基。-〔12焼氧基。-〔12焼基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基。-〔12焼氧基 Ci-Ci2焼基、雜芳基氧基Ci-C。焼基、雜芳基撰基、雜芳基氧基撰基、雜芳基氨基撰基、雜芳基 Ci-Ci2焼基或雜芳基Ci-Ci2焼氧基：團(tuán)素、硝基、氯基、琉基、Ci-Q焼基、團(tuán)代Ci-Q焼基、Cs-Cs 環(huán)焼基、Ci-Q焼氧基、團(tuán)代Ci-Q焼氧基、Ci-Q焼硫基、團(tuán)代Ci-Q焼硫基、C2-Q帰基、團(tuán)代 Cg-Ce帰基、Cg-Ce快基、團(tuán)代Cg-Ce快基、Cg-Ce帰氧基、團(tuán)代Cg-Ce帰氧基、Cg-Ce快氧基、團(tuán)代 Cs-Ce快氧基、Ci-Ce焼基亞賴醜基、團(tuán)代Ci-Ce焼基亞賴醜基、Ci-Ce焼基賴醜基、團(tuán)代Ci-Ce 焼基賴醜基、Q-Ce焼氧基Q-Ce焼基、Q-Ce焼基撰基、團(tuán)代Q-Ce焼基撰基、Q-Ce焼基撰基 氧基、Ci-Ce焼基撰基氨基、Ci-Ce焼基賴醜基氧基、Ci-Ce焼氧基撰基、Ci-Ce焼氧基Ci-Ce焼 氧基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼基、Q-Ce焼氧基撰基氨基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼氧基、 C冊(cè)、C02H、COsNa、(：〇2畑4、NRioRii、C (=0) NRioRii、0C (=0) NRioRii、C (=巧 NRi〇R?；?SO2NR10R。； Rs、Rg分別選自氨、Ci-Ce焼基、芳基或芳基Ci-Ce焼基； Ri〇、Rii可相同或不同，分別選自氨、Ci-Ce焼基、團(tuán)代Ci-Ce焼基、Ci-Ce焼氧基、團(tuán)代Ci-Ce 焼氧基、Q-Ce焼硫基、團(tuán)代Q-Ce焼硫基或Cg-Cg環(huán)焼基； 及其立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)化其特征在于；通式I中 Ar選自如下所示的Arl、Ar2、Ar3或Ar4 ; Q 選自 Ql、〇2、〇3、〇4、〇5、〇6、〇7、〇8、〇9、〇19、〇20、Q2I 或 Q22 ; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分別各自獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、輕基、氨 基、CH0、CAH、CA化、0)2畑4、Ci-Ce焼基、團(tuán)代Ci-Ce焼基、Cs-Ce環(huán)焼基、Ci-Ce焼氧基、團(tuán)代 Ci-Q焼氧基、Ci-Q焼硫基、團(tuán)代Ci-Q焼硫基、Ci-Q焼氧基Ci-Q焼基、團(tuán)代Ci-Q焼氧基 Q-Ce焼基、Q-Ce焼氧基Q-Ce焼氧基、團(tuán)代Q-Ce焼氧基Q-Ce焼氧基、Q-Ce焼硫基Q-Ce焼 基、團(tuán)代Ci-Ce焼硫基Ci-Ce焼基、Ci-Ce焼基氨基、團(tuán)代Ci-Ce焼基氨基、C2-Cs二焼基氨基、團(tuán) 代C2-Cs二焼基氨基、脈巧基、四氨化咯基、N-甲基脈嗦基、嗎晰基、C2-Ce帰基、團(tuán)代C2-Ce帰 基、Cg-Ce快基、團(tuán)代Cg-Ce快基、Cg-Ce帰氧基、團(tuán)代Cg-Ce帰氧基、Cg-Ce快氧基、團(tuán)代Cg-Cg快 氧基、Ci-Ce焼基賴醜基、團(tuán)代Ci-Ce焼基賴醜基、Ci-Ce焼基亞賴醜基、團(tuán)代Ci-Ce焼基亞賴醜 基、Q-Ce焼基撰基、團(tuán)代Q-Ce焼基撰基、Q-Ce焼基撰基氧基、Q-Ce焼基撰基氨基、Q-Ce焼 基賴醜基氧基、Ci-Ce焼氧基撰基、團(tuán)代Ci-Ce焼氧基撰基、Ci-Ce焼基氨基賴醜基、Ci-Ce焼氧 基撰基氨基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼氧基、氨基Q-Ce焼基、 CrCe 焼基氨基 Ci-Ce 焼基、C2-Cs 二焼基氨基 Ci-Ce 焼基、C(=0)NRwRii、0C(=0)NRwRii、C(=S) NRioRii、5〇2卿瓜1、C(=N0R9)Rs或R7 ;或者Ri與R2之間形成五元環(huán)或六元環(huán)； 馬選自未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自W下基團(tuán)進(jìn)一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基 Q-Ce焼基、苯甲醜基、苯氧基撰基、苯基氨基撰基、苯基Q-Ce焼基、苯基Q-Ce焼氧基、苯基 Ci-Ce焼氧基Ci-Ce焼基、蔡基、蔡氧基、蔡氧基Ci-Ce焼基、蔡基撰基、蔡基Ci-Ce焼基、蔡基 Ci-Q焼氧基、蔡基Ci-Q焼氧基Ci-Q焼基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基Ci-Q焼氧基Ci-Q 焼基、雜芳基氧基Ci-Q焼基、雜芳基撰基、雜芳基氧基撰基、雜芳基氨基撰基、雜芳基Ci-Q 焼基或雜芳基Q-Ce焼氧基：團(tuán)素、硝基、氛基、琉基、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、Cg-Ce環(huán)焼 基、C1-C4焼氧基、團(tuán)代C1-C4焼氧基、C1-C4焼硫基、團(tuán)代C1-C4焼硫基、C2-C4帰基、團(tuán)代C2-C4 帰基、C2-C4快基、團(tuán)代C2-C4快基、C3-C4帰氧基、團(tuán)代C3-C4帰氧基、C3-C4快氧基、團(tuán)代C3-C4 快氧基、C1-C4焼基亞賴醜基、團(tuán)代C1-C4焼基亞賴醜基、C1-C4焼基賴醜基、團(tuán)代C1-C4焼基 賴醜基、C1-C4焼氧基焼基、C1-C4焼基撰基、團(tuán)代焼基撰基、C1-C4焼基撰基氧基、 C1-C4焼基撰基氨基、C1-C4焼基賴醜基氧基、C1-C4焼氧基撰基、C1-C4焼氧基C1-C4焼氧基、 焼氧基撰基焼基、焼氧基撰基氨基、焼氧基撰基焼氧基、CH0、 C02H、C〇2化、(：〇2畑4、NRioRii、C (=0) NRioRii、0C (=0) NRioRii、C (=巧 NRioRii 或 SO2NR10R11 ; Rs、Rg分別選自氨、C1-C4焼基、芳基或芳基焼基； Ri〇、Rii可相同或不同，分別選自氨、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基、團(tuán)代C1-C4 焼氧基、C1-C4焼硫基、團(tuán)代焼硫基或Cg-Ce環(huán)焼基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)化其特征在于；通式I中 Ar選自如下所示的Arl、Ar2、Ar3或Ar4 ; Q 選自 Qi、Q2、Q3、Q4、Q5、Qe、Q7、Qs、Q9、Qi9、化0、Q21 或 Q22 ; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分別各自獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、輕基、氨 基、CH0、CAH、CA化、0)2畑4、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、Cs-Ce環(huán)焼基、C1-C4焼氧基、團(tuán)代 焼氧基、焼硫基、團(tuán)代焼硫基、焼氧基焼基、團(tuán)代焼氧基 C1-C4焼基、C1-C4焼氧基C1-C4焼氧基、團(tuán)代C1-C4焼氧基C1-C4焼氧基、C1-C4焼硫基C1-C4焼 基、團(tuán)代焼硫基焼基、C1-C4焼基氨基、團(tuán)代焼基氨基、Cg-Ce二焼基氨基、團(tuán) 代C2-Ce二焼基氨基、脈巧基、四氨化咯基、N-甲基脈嗦基、嗎晰基、C2-C4帰基、團(tuán)代C2-C4帰 基、C2-C4快基、團(tuán)代C2-C4快基、C2-C4帰氧基、團(tuán)代C2-C4帰氧基、C2-C4快氧基、團(tuán)代C2-C4快 氧基、C1-C4焼基賴醜基、團(tuán)代C1-C4焼基賴醜基、C1-C4焼基亞賴醜基、團(tuán)代C1-C4焼基亞賴醜 基、C1-C4焼基撰基、團(tuán)代焼基撰基、C1-C4焼基撰基氧基、C1-C4焼基撰基氨基、C1-C4焼 基賴醜基氧基、C1-C4焼氧基撰基、團(tuán)代C1-C4焼氧基撰基、C1-C4焼基氨基賴醜基、C1-C4焼氧 基撰基氨基、焼氧基撰基焼基、焼氧基撰基焼氧基、氨基焼基、 C1-C4 焼基氨基 C1-C4 焼基、C2-Ce 二焼基氨基 C1-C4 焼基、C(=0)NRwRii、0C(=0)NRwRii、C(=S) NRioRii、5〇2卿瓜1、C(=N0R9)Rs或馬；或者Ri與Rg之間形成飽和五元環(huán)或六元環(huán)； 馬選自未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自W下基團(tuán)進(jìn)一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基 C1-C4焼基、苯甲醜基、苯氧基撰基、苯基氨基撰基、苯基C1-C4焼基、苯基C1-C4焼氧基、苯基 。-〇4焼氧基〇1-〇4焼基、蔡基、蔡氧基、蔡氧基〇1-〇4焼基、蔡基撰基、蔡基〇1-〇4焼基、蔡基 C1-C4焼氧基、蔡基C1-C4焼氧基C1-C4焼基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C4焼氧基C1-C4 焼基、雜芳基氧基C1-C4焼基、雜芳基撰基、雜芳基氧基撰基、雜芳基氨基撰基、雜芳基C1-C4 焼基或雜芳基C1-C4焼氧基：團(tuán)素、硝基、氯基、琉基、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、Cs-Ce環(huán)焼 基、C1-C4焼氧基、團(tuán)代C1-C4焼氧基、C1-C4焼硫基、團(tuán)代C1-C4焼硫基、C2-C4帰基、團(tuán)代C2-C4 帰基、C2-C4快基、團(tuán)代C2-C4快基、C3-C4帰氧基、團(tuán)代C3-C4帰氧基、C3-C4快氧基、團(tuán)代C3-C4 快氧基、焼基亞賴醜基、團(tuán)代焼基亞賴醜基、焼基賴醜基、團(tuán)代焼基 賴醜基、C1-C4焼氧基C1-C4焼基、C1-C4焼基撰基、團(tuán)代C1-C4焼基撰基、C1-C4焼基撰基氧基、 焼基撰基氨基、焼基賴醜基氧基、C1-C4焼氧基撰基、C1-C4焼氧基焼氧基、 C1-C4焼氧基撰基C1-C4焼基、C1-C4焼氧基撰基氨基、C1-C4焼氧基撰基C1-C4焼氧基、CH0、 C02H、COsNa、(：〇2畑4、NRioRii、C (=0) NRioRii、0C (=0) NRioRii、C (=巧 NRi〇R?；?SO2NR10R11 ; Rs、Rg分別選自氨、C1-C4焼基、芳基或芳基焼基； Ri〇、Rii可相同或不同，分別選自氨、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基、團(tuán)代C1-C4 焼氧基、C1-C4焼硫基、團(tuán)代C1-C4焼硫基或Cs-Ce環(huán)焼基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)化其特征在于；通式I中 Ar 選自 Ar 1、Ar2 或 Ar3 ; 9選自91、92、〇3、〇4、〇5、〇6、〇7或〇8; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分別各自獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、C1-C4焼基、團(tuán)代 焼基、Cg-Ce環(huán)焼基、焼氧基、團(tuán)代焼氧基、焼硫基、焼氧基 焼基、C1-C4焼基氨基、C2-Ce二焼基氨基、C1-C4焼基賴醜基、C1-C4焼氧基撰基或R,;或者Ri 與R2之間形成飽和五元環(huán)或六元環(huán)； R,選自未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自W下基團(tuán)進(jìn)一步取代的苯基、予基、苯己基、雜芳 基；團(tuán)素、硝基、C1-C4焼基、團(tuán)代焼基、C1-C4焼氧基或團(tuán)代焼氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于： Ar 選自 Ar 1、Ar2 或 Ar3 ; Q選自Qi ; Ri、R2、R3、R4、Rs、Re可相同或不同，分別各自獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、C1-C4焼基、團(tuán)代 C1-C4焼基或R,;或者Ri與R2之間形成飽和五元環(huán)或六元環(huán)； R,選自未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自W下基團(tuán)進(jìn)一步取代的苯基、予基、雜芳基：團(tuán) 素、硝基、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基或團(tuán)代C1-C4焼氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于： Ar選自Ar3 ; Q選自Q1 ; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分別各自獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、C1-C4焼基、團(tuán)代 C1-C4焼基或R,;或者Ri與R2之間形成飽和五元環(huán)或六元環(huán)； R,選自未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自W下基團(tuán)進(jìn)一步取代的苯基、予基、雜芳基：團(tuán) 素、硝基、C1-C4焼基、團(tuán)代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基或團(tuán)代C1-C4焼氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于；W通式I所示的苯并化喃麗 類化合物為活性成分制備成口服或非腸道途徑的形式進(jìn)行給藥的藥物，或通過體內(nèi)移植藥 物粟的形式進(jìn)行給藥的藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于；W通式I所示的苯并化喃麗類化合物為 活性成分制備治療、預(yù)防或緩解腫瘤的藥物，藥物劑型為片劑、丸劑、膠囊、沖劑、糖漿、注射 液或凍干粉針劑型。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于；藥物活性成分為一種或兩種W上通式I 所示的苯并化喃麗類化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于制備治療、預(yù)防或緩解結(jié)腸 癌、肝癌、淋己瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌、腎 癌、白血病、前列腺癌、膜腺癌、膀脫癌、直腸癌或胃癌藥物中。
【文檔編號(hào)】A61K31/539GK104415028SQ201310377457
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】劉長(zhǎng)令, 關(guān)愛瑩, 楊小平, 柴寶山 申請(qǐng)人:中國中化股份有限公司, 沈陽化工研究院有限公司