一種h102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種以H102肽為主藥的鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑及其制備方法。本發(fā)明制劑由H102肽、磷脂輔料、防吸附劑以及凍干支架劑組成。本制劑的制備工藝包括薄膜分散法制備脂質(zhì)體、粒徑調(diào)整和冷凍干燥。本發(fā)明制劑為固體粉末形式，臨用前加入滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。本發(fā)明主要用于治療阿爾茲海默癥，改善阿爾茲海默癥患者的記憶障礙，緩解病理癥狀。
【專利說(shuō)明】一種H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬制劑領(lǐng)域，涉及一種H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑。尤其涉及一種用于治 療阿爾茨海默癥的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] H102肽為人工合成的P片層阻斷肽，體外研究證實(shí)H102肽具有穩(wěn)定￠-淀粉 樣肽（0-amyloid peptide, AP )的空間結(jié)構(gòu)、抑制0片層形成、分解已形成的A3纖 維的作用，能明顯提高神經(jīng)細(xì)胞存活率。側(cè)腦室注射H102肽藥液后，可以顯著改善APP 轉(zhuǎn)基因小鼠的空間記憶障礙、防止腦內(nèi)AP淀粉樣斑塊的形成，顯示出治療阿爾茲海默 癥（Alzheimer' s disease, AD)的潛力，相關(guān)研究已申請(qǐng)一項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)枺?200810006598. X)。
[0003] 然而，H102肽體內(nèi)穩(wěn)定性差、血中快速消除、不易透過(guò)血腦屏障，靜注無(wú)效。近年 來(lái)，鼻腔給藥作為腦靶向遞藥途徑取得了迅速發(fā)展，已被廣泛用于多肽蛋白藥物腦內(nèi)遞送 的研究中。動(dòng)物或人體鼻腔給予神經(jīng)生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子、血管活性腸肽、胰島 素等多肽蛋白藥物，已證實(shí)可繞過(guò)血腦屏障，沿嗅通路和三叉神經(jīng)通路直接遞送入腦，發(fā)揮 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。╟entral nervous system, CNS)的作用。但H102肽單獨(dú)鼻腔給 藥，不能滲透過(guò)鼻黏膜，且易受鼻腔內(nèi)酶降解和鼻纖毛清除等因素的影響，無(wú)法吸收到體內(nèi) 發(fā)揮治療作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，針對(duì)H102肽鼻腔給藥存在的問(wèn)題， 提供一種H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，該制劑具有給藥方便、安全性好、生物利用度高、治 療效果好的優(yōu)勢(shì)。
[0005] 本發(fā)明所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑能解決H102肽在體內(nèi)不穩(wěn)定、易被鼻 纖毛清除、透黏膜能力差的問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其包括H102肽、磷脂輔料、防吸附劑 和凍干支架劑。
[0007] 本發(fā)明所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其中主藥H102肽的濃度為0. 01%? 6%(w/v)，優(yōu)選濃度為 0. 015% ?5%(w/v)。
[0008] 本發(fā)明中制備脂質(zhì)體的材料為磷脂輔料，包括磷脂、輔助脂質(zhì)和PEG化的功能磷 脂材料。
[0009] 本發(fā)明中，所述的磷脂選自注射級(jí)氫化大豆磷脂（HSPC)、高純度蛋黃卵磷脂 (PC-98T)、氯化三甲基-2, 3-二油烯氧基丙基銨（DOTMA)、溴化三甲基-2, 3-二油烯氧基丙 基銨（DOTAP)。磷脂與H102肽的質(zhì)量比為3:1?50:1，優(yōu)選為4:1?40:1。
[0010] 本發(fā)明中，所述的輔助脂質(zhì)選自高純度膽固醇（CH0-HP，含量>98. 5%，純度不低于 99%)、1_棕櫚?；?2油?；字Ｒ掖及罚≒OPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE)、二棕 櫚酰基磷酯酰膽堿（DPPC)、二硬脂?；柞ヵＤ憠A（DSPC)。輔助脂質(zhì)與磷脂的質(zhì)量比為 1:2 ?1:30,優(yōu)選為 1:3 ?1:20。
[0011] 本發(fā)明中，所述的PEG化功能磷脂材料選自甲氧基聚乙二醇-二硬脂?；字?乙醇胺（mPEG-DSPE)和甲氧基聚乙二醇-二棕櫚?；字Ｒ掖及罚╩PEG-DPPE)。其中，甲 氧基聚乙二醇的分子量選自500?20000,優(yōu)選為750?10000。PEG化功能磷脂材料與磷 脂的質(zhì)量比為1:10?1:40。
[0012] 本發(fā)明中，所述的防吸附劑選自人血清白蛋白（HSA)、泊洛沙姆188及其混合物。 其中HSA的用量為0. 01?2%(w/v);泊洛沙姆188的用量為0. 01?l%(w/v)。
[0013] 本發(fā)明中，所述的凍干支架劑選自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、赤蘚糖及 其混合物，用量為2%?20% (w/v)。
[0014] 本發(fā)明所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑是制成凍干粉末形式，臨用前加滅菌 三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0015] 本發(fā)明通過(guò)下述方法制備H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑：
[0016] (1)將磷脂輔料加入有機(jī)溶劑中充分溶解，制成脂質(zhì)溶液。
[0017] ⑵將脂質(zhì)溶液采用薄膜分散法制得磷脂薄膜，加入含H102肽及防吸附劑的磷酸 緩沖液充分溶解磷脂薄膜，水合，并通過(guò)超聲、高壓均質(zhì)、過(guò)膜等方法調(diào)整粒徑，得到粒徑均 一的脂質(zhì)體。
[0018] (3)向H102肽脂質(zhì)體乳液中加入凍干支架劑，溶解混勻，0. 22i!m微孔濾膜過(guò)濾除 菌，分裝至已滅菌的鼻噴霧瓶中冷凍干燥；
[0019] (4)凍干完成后，取出、加帶有定量噴霧泵的瓶蓋，密閉低溫貯存。
[0020] 本發(fā)明制備的H102肽鼻腔脂質(zhì)體，粒徑在100?220nm之間，大小均一；包封率在 40%?80%之間。
[0021] 本發(fā)明所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑無(wú)鼻粘膜刺激性、4°C條件下穩(wěn)定，月旨 質(zhì)體凍干粉復(fù)溶后可連續(xù)使用2周?1個(gè)月。
[0022] 本發(fā)明制備的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑通過(guò)Sprague-Dawley (SD)大鼠鼻腔給 藥，其絕對(duì)生物利用度達(dá)20%?50%，且鼻腔脂質(zhì)體顯著促進(jìn)了 H102肽向腦部的轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物 在腦中的滯留時(shí)間可達(dá)60?90min。
[0023] 本發(fā)明制備的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，經(jīng)AD模型大鼠鼻腔給藥，通過(guò)Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)大鼠空間記憶障礙的改善作用。結(jié)果顯示，H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧 劑能有效改善AD模型大鼠的空間記憶障礙，防止AP斑塊沉積、減少海馬區(qū)神經(jīng)元的缺失、 使膽堿乙酰化酶（ChAT)和胰島素降解酶（IDE)活力與假手術(shù)水平組接近，表明其能有效緩 解AD的病理特征。
[0024] 本發(fā)明的突出優(yōu)點(diǎn)在于：①將H102肽包封于脂質(zhì)體中，顯著增加了 H102肽體內(nèi)穩(wěn) 定性，同時(shí)通過(guò)PEG化功能磷脂材料的使用，賦予脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)特性，使脂質(zhì)體體內(nèi)滯留時(shí) 間延長(zhǎng)，有利于治療作用的發(fā)揮；②脂質(zhì)體粘膜滲透性好，且對(duì)鼻粘膜刺激性??；③脂質(zhì)體 通過(guò)鼻腔給藥，藥物沿鼻-腦通路直接轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，明顯提高了腦內(nèi)的藥量，增強(qiáng)了對(duì)AD的防 治效果。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1是H102肽鼻腔脂質(zhì)體的透射電鏡照片。
[0026] 圖2是AD模型大鼠在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中的上臺(tái)潛伏期（mean土S.E.M，n=10)， *P〈0. 05,與AD模型組有顯著差異。
[0027] 圖3是AD模型大鼠在空間探索實(shí)驗(yàn)中的游泳軌跡圖。
[0028] 圖4是大鼠海馬膽堿乙?；傅幕盍Γ╩ean土SD，n=3)，
[0029] *P〈0. 05,與AD模型組有顯著差異?
[0030] 圖5是H102肽脂質(zhì)體經(jīng)鼻給藥后大鼠鼻粘膜掃描電鏡圖（n=3)，
[0031] 其中，A生理鹽水組；B實(shí)施例6制得的H102肽鼻腔脂質(zhì)體組。

【具體實(shí)施方式】：
[0032] 本發(fā)明通過(guò)以下描述和實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，以下描述為非限制性的，并不限制本發(fā) 明的權(quán)利要求范圍。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 精密稱取氫化大豆磷脂（HSPC) 30g，二棕櫚酰基磷酯酰膽堿（DSPC) 6g， mPEG5000-DSPElg置于IOOOmL圓底燒瓶中，加IOOmL三氯甲烷將磷脂材料充分溶解后，旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)至燒瓶底部形成磷脂薄膜。另精密稱取H102肽6g，溶于50mL含0. 2%人血清白蛋白 的磷酸緩沖液（pH為6.0)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入磷酸緩沖液至 200mL，水合、振蕩、超聲、過(guò)膜，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入10%葡萄糖作為凍干支架 齊U，溶解、過(guò)濾，分裝至已滅菌的鼻噴霧瓶中冷凍干燥；凍干完成后，取出、加帶有定量噴霧 泵的瓶蓋，密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0035] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體經(jīng)凍干復(fù)溶后，平均粒徑為163. 3nm、包 封率為61. 4%、zeta電位為-I. 43mV。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 精密稱取蛋黃卵磷脂25g，膽固醇6. 25g，mPEG2000-DSPE2. 5g于IOOOmL圓底燒瓶 中，加三氯甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精密稱取H102肽2g，溶于50mL含0. 5%人血清白 蛋白的磷酸緩沖液（pH為6.5)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入磷酸緩沖 液IOOmL,水合、振蕩、超聲、過(guò)膜，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入5%海藻糖作為凍干支架 齊U，溶解，經(jīng)〇. 22 y m微孔濾膜過(guò)濾，分裝至已滅菌的鼻噴霧瓶中冷凍干燥，得H102肽鼻腔 脂質(zhì)體凍干粉，密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0038] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體經(jīng)凍干復(fù)溶后，平均粒徑為158nm、包封 率為62. 9%、zeta電位為-2. 53mV、泄漏率〈5%。
[0039] 本實(shí)施例制備得到H102肽鼻腔脂質(zhì)體經(jīng)透射電鏡觀察，呈橢圓狀，單分散性好 (附圖1)，凍干前后外觀沒(méi)有明顯變化。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 精密稱取蛋黃卵磷脂40g，膽固醇10g，mPEG2000-DSPE2g于圓底燒瓶中，加三氯甲 烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精密稱取H102肽lg，加入IOOmL含0. 1%人血清白蛋白的磷酸 緩沖液（pH為6. 5)溶解，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入適量磷酸緩沖液，水 合、振蕩、超聲、經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)處理后，過(guò)膜，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入10%海藻糖溶 解、過(guò)濾，冷凍干燥、取出、加蓋，密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給 藥。
[0042] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體平均粒徑為147. 9nm，包封率為71% ;經(jīng)凍 干復(fù)溶后，平均粒徑為151nm、包封率為67%。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] 精密稱取蛋黃卵磷脂30g，二棕櫚?；柞ヵＤ憠A（DPPC) 4g，mPEG750-DSPE2g于 圓底燒瓶中，加三氯甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精密稱取H102肽5g，溶于IOOmL含0.5% 泊洛沙姆188的磷酸緩沖液（pH為7. 0)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入 適量磷酸緩沖液水合、超聲，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)處理后過(guò)膜，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入 10%乳糖溶解，冷凍干燥得脂質(zhì)體凍干粉，密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴 霧方式給藥。
[0045] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體平均粒徑為137. 3nm，包封率為70. 4% ;經(jīng) 凍干復(fù)溶后，平均粒徑為147. 9nm、包封率為64. 6%。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] 精密稱取氫化大豆磷脂（HSPC) 30g，膽固醇3g，mPEG2000-DPPE0. 75g于圓底燒瓶 中，加三氯甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精密稱取H102肽lg，溶于50mL含1%泊洛沙姆188 的磷酸緩沖液（pH為7.0)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入適量磷酸緩沖 液水合，經(jīng)超聲、高壓均質(zhì)、過(guò)膜后，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入10%蔗糖溶解，冷凍干 燥得脂質(zhì)體凍干粉，密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0048] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體平均粒徑為142. lnm，包封率為72. 9% ;經(jīng) 凍干復(fù)溶后，平均粒徑為167nm、包封率為66. 2%。
[0049] 實(shí)施例6
[0050] 精密稱取蛋黃卵磷脂35g，膽固醇IL 7g，mPEG5000-DSPE3g于圓底燒瓶中，加三氯 甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精密稱取H102肽5g，溶于IOOmL含0. 2%人血清白蛋白的磷酸 緩沖液（pH為7. 0)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入適量磷酸緩沖液水合， 經(jīng)超聲、高壓均質(zhì)、過(guò)膜后，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入5%葡萄糖溶解、過(guò)濾，冷凍干 燥、取出、加蓋，密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0051] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體經(jīng)凍干復(fù)溶后，平均粒徑為166. 4nm，包 封率為62. 1%。
[0052] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體在人工鼻液中的釋放具有一定緩釋效 果，24h累積釋放百分率為97. 01%。釋放速率符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。
[0053] 實(shí)施例7
[0054] 精密稱取氫化大豆磷脂（HSPC) 15g，膽固醇I. 5g，mPEG2000-DSPEl. 25g于圓底燒 瓶中，加三氯甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精密稱取H102肽lg，溶于50mL含0.01%人血清 白蛋白的磷酸緩沖液（pH為6.5)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入適量磷 酸緩沖液水合，經(jīng)超聲、高壓均質(zhì)、過(guò)膜后，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入10%赤蘚糖溶 解、過(guò)濾，冷凍干燥、取出后密閉低溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0055] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體經(jīng)凍干復(fù)溶后，平均粒徑為156. 8nm，包 封率為64. 6%。
[0056] 實(shí)施例8
[0057] 精密稱取溴化三甲基-2, 3-二油烯氧基丙基銨（DOTAP) 30g，二油?；字Ｒ掖?胺（D0PE)7. 5g，mPEG5000-DPPEl. 5g于圓底燒瓶中，加三氯甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜。另精 密稱取H102肽7g，溶于IOOmL含0. 1%泊洛沙姆188的磷酸緩沖液（pH為7. 0)中，將其 加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入適量磷酸緩沖液水合、超聲、高壓均質(zhì)、過(guò)膜，得到 H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入5%蔗糖和5%葡萄糖溶解，分裝、冷凍干燥、取出后密閉低溫貯 存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0058] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體平均粒徑為165. 3nm，Zeta電位為 48. 6mV，包封率為 69. 9%。
[0059] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體在人工鼻液中24h累積釋放百分率為 93. 1%，其釋放規(guī)律符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。
[0060] 實(shí)施例9
[0061] 精密稱取氯化三甲基_2, 3-二油烯氧基丙基銨（DOTMA) 30g，1-棕櫚?；?2油酰 基基磷脂酰乙醇胺（POPE)lOg，mPEG2000-DPPE3g于圓底燒瓶中，加三氯甲烷溶解、旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)成膜。另精密稱取H102肽10g，溶于200mL含0. 2%人血清白蛋白的磷酸緩沖液（pH為 6. 5)中，將其加入燒瓶中充分溶解磷脂薄膜，繼續(xù)加入適量磷酸緩沖液水合、超聲、高壓均 質(zhì)、過(guò)膜，得到H102肽脂質(zhì)體混懸液。加入8%甘露醇溶解，分裝、冷凍干燥、取出后密閉低 溫貯存。臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
[0062] 本實(shí)施例制備得到的H102肽鼻腔脂質(zhì)體平均粒徑為162. 3nm，Zeta電位為43mV， 包封率為64. 9%。
[0063] 實(shí)施例10
[0064] 取大鼠空白血漿，加入實(shí)施例1、實(shí)施例3和實(shí)施例8所制備得到的脂質(zhì)體，混勻后 于37°C條件下孵育2h，取樣、加入2倍量甲醇沉淀蛋白，離心后HPLC方法檢測(cè)剩余H102肽 的濃度，同時(shí)以H102肽溶液作為對(duì)照（將藥物直接溶于磷酸鹽緩沖液中）。結(jié)果如表1所 示，可見(jiàn)將H102肽包載于脂質(zhì)體中可以顯著提高藥物的穩(wěn)定性。
[0065] 表1H102肽脂質(zhì)體和溶液在血漿中的穩(wěn)定性（n=3)
[0066]

【權(quán)利要求】
1. 一種H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述制劑含H102肽、磷脂輔料、防吸 附劑和凍干支架劑，其中H102肽的濃度為0. 01%?6%(w/v)，即每mL鼻腔噴霧劑中含H102 肽100 y g?60mg ;所述磷脂輔料為制備脂質(zhì)體的材料，包括磷脂、輔助脂質(zhì)和PEG化的功 能磷脂材料。
2. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述制劑含H102肽 的濃度為〇. 015%?5%(w/v)，相當(dāng)于每mL鼻腔噴霧劑中含主藥150 y g?50mg。
3. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述磷脂選自注射級(jí) 氫化大豆磷脂（批?〇、高純度蛋黃卵磷脂$(：-981')、氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基銨 (0(^麻）或溴化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基銨（0(7^?)。
4. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述磷脂與H102肽 的質(zhì)量比為3:1?50:1。
5. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述磷脂與H102肽 的質(zhì)量比為優(yōu)選為4:1?40:1。
6. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述輔助脂質(zhì)選自高 純度膽固醇（CHO-HP)，含量>98. 5%，純度不低于99%，1-棕櫚?；?2油?；字Ｒ掖及?(POPE)，二油?；字Ｒ掖及罚―OPE)，二棕櫚?；柞ヵＤ憠A（DPPC)或二硬脂酰基磷酯 酰膽堿（DSPC)。
7. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述輔助脂質(zhì)與磷脂 的質(zhì)量比為1:2?1:30。
8. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述輔助脂質(zhì)與磷脂 的質(zhì)量比為1:3?1:20。
9. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的PEG化功能 磷脂材料選自甲氧基聚乙二醇-二硬脂?；字Ｒ掖及罚╩PEG-DSPE)和甲氧基聚乙二 醇-二棕櫚?；字Ｒ掖及罚╩PEG-DPPE)。
10. 按權(quán)利要求9所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的甲氧基聚乙 二醇的分子量為500?20000。
11. 按權(quán)利要求9所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的甲氧基聚乙 二醇的分子量為750?10000。
12. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的PEG化功能 磷脂材料與磷脂的質(zhì)量比為1:10?1:40。
13. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的防吸附劑選 自人血清白蛋白（HSA)、泊洛沙姆188及其混合物，其中HSA的用量為0. 01?2%(w/v);泊 洛沙姆188的用量為0. 01?l%(w/v)。
14. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的凍干支架劑 是葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、赤蘚糖及其混合物，用量為2%?20% (w/v)。
15. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其特征在于所述的鼻腔噴霧劑 制成凍干粉末形式，臨用前加滅菌三蒸水溶解后以噴霧方式給藥。
16. 按權(quán)利要求1所述的H102肽鼻腔脂質(zhì)體型噴霧劑，其通過(guò)下述方法制備： (1)將磷脂輔料加入有機(jī)溶劑中充分溶解，制成脂質(zhì)溶液； (2) 將脂質(zhì)溶液采用薄膜分散法制得磷脂薄膜，加入含H102肽及防吸附劑的磷酸緩沖 液充分溶解磷脂薄膜，水合，并通過(guò)超聲、高壓均質(zhì)、過(guò)膜等方法調(diào)整粒徑，得到粒徑均一的 脂質(zhì)體； (3) 向H102肽脂質(zhì)體乳液中加入凍干支架劑，溶解混勻，0. 22 y m微孔濾膜過(guò)濾除菌， 分裝至已滅菌的鼻噴霧瓶中冷凍干燥； (4) 凍干完成后，取出、加帶有定量噴霧泵的瓶蓋，密閉低溫貯存。
【文檔編號(hào)】A61K38/08GK104415323SQ201310380341
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】張奇志, 邵夏炎, 譚遠(yuǎn)貞, 鄭曉瑤, 蔣新國(guó), 徐淑梅 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)