谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言涉及一種谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的藥物中的用途，尤其是在制備治療或預(yù)防肝損傷的藥物中的用途，本發(fā)明以四氯化碳所致大鼠急性肝損傷模型來評(píng)價(jià)谷胱甘肽鳥氨酸鹽的藥理作用，本發(fā)明還提供了一種谷胱甘肽鳥氨酸鹽的制備方法及其藥物組合物。
【專利說明】谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的藥物中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言涉及谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的 藥物中的用途，尤其是在制備治療或預(yù)防肝損傷的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 谷胱甘肽，S卩Y -L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸，英文縮寫為GSH，也稱還原型谷 胱甘肽，它是生物體內(nèi)廣泛存在的一種生物活性物質(zhì)。谷胱甘肽具有抗氧化、清除自由基、 解毒、增強(qiáng)免疫力、延緩衰老、抗癌等功效。
[0003] 由于谷胱甘肽在溶液中的酸性較強(qiáng)，因此它通常以鈉鹽的形式給藥，如注射用還 原型谷胱甘肽鈉，其中鈉的含量約占7%。眾所周知，控制肝病患者的鈉鹽攝入是非常必要 的，因此應(yīng)用谷胱甘肽鈉治療肝病患者存在一定的局限性。
[0004] L-鳥氨酸，即L-2, 5-二氨基戊酸，廣泛存在于生物體的多種組織和細(xì)胞中，在生 物體代謝中起到重要作用。鳥氨酸是尿素生成的中間產(chǎn)物，也是精氨酸、瓜氨酸等多種氨基 酸代謝的前體物質(zhì)，主要參與產(chǎn)尿素的鳥氨酸循環(huán)中，對(duì)體內(nèi)集聚的氨具有解毒作用，這對(duì) 肝細(xì)胞的保護(hù)具有非常重要的意義。鳥氨酸屬于堿性氨基酸，在水溶液中堿性較強(qiáng)，所以它 也常以鹽酸鹽或門冬氨酸鹽的形式給藥，門冬氨酸鳥氨酸在臨床上用于肝臟病變引起高血 氨癥的治療。
[0005] 日本專利JP45002399公開了一種經(jīng)由電滲析-離子交換來制備谷胱甘肽鳥氨酸 鹽的方法，中國專利CN101460159公開了一種疲勞緩解劑，其以鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘 肽或其鹽作為有效成分?，F(xiàn)有技術(shù)未公開谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的藥物 中的用途。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的第一方面提供谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的藥物中的用 途。
[0007] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩 爾比為0. 5?2:1，優(yōu)選為廣2:1，更優(yōu)選為2:1。
[0008] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述肝病為肝損傷，優(yōu)選為急性肝損傷。在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性肝損傷為急性實(shí)驗(yàn)性肝損傷，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性實(shí)驗(yàn)性肝損傷。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性肝損傷為急性藥物性肝損 傷，例如中藥、抗結(jié)核藥物、抗生素、腫瘤化療藥物、降糖藥、抗甲狀腺藥、抗抑郁藥、性激素 藥、降脂藥、抗高血壓藥、消炎鎮(zhèn)痛類藥物、麻醉藥等所致的急性藥物性肝損傷。
[0009] 本發(fā)明所述的谷胱甘肽可以是發(fā)酵產(chǎn)生的，也可以是固定化酶轉(zhuǎn)化的，也可以是 化學(xué)合成的，其中谷胱甘肽的純度在90%以上，優(yōu)選在95%以上，最優(yōu)選在98%以上；其中鈉 離子的含量不大于1%，優(yōu)選不大于〇. 5%，最優(yōu)選不大于0. 1%。
[0010] 本發(fā)明所述的鳥氨酸可以是游離的，也可以是通過鳥氨酸鹽制備而來的，其中鳥 氨酸鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬 酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、a ?酮戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、辛酸鹽等有機(jī)酸鹽，優(yōu)選使用鳥氨酸 鹽酸鹽。鳥氨酸鹽的純度在90%以上，優(yōu)選在95%以上，最優(yōu)選在98%以上。
[0011] 本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療肝病的藥物組合物，其包括治療上有效量的 谷胱甘肽鳥氨酸鹽，并任選包括一種或多種賦形劑。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩 爾比為0. 5?2:1，優(yōu)選為廣2:1，更優(yōu)選為2:1。
[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述肝病為肝損傷，優(yōu)選為急性肝損傷。在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性肝損傷為急性實(shí)驗(yàn)性肝損傷，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性實(shí)驗(yàn)性肝損傷。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性肝損傷為急性藥物性肝損 傷，例如中藥、抗結(jié)核藥物、抗生素、腫瘤化療藥物、降糖藥、抗甲狀腺藥、抗抑郁藥、性激素 藥、降脂藥、抗高血壓藥、消炎鎮(zhèn)痛類藥物、麻醉藥等所致的急性藥物性肝損傷。
[0014] 本發(fā)明的藥物組合物可包括多種劑型，例如液體制劑（例如注射劑或輸液）、固體 制劑（例如片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、散劑）等，其中注射劑中常使用的賦形劑包括溶 劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑等；其中片劑中常使用的賦形劑 包括稀釋劑、潤濕劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。本發(fā)明的藥物組合物可采用本領(lǐng)域公知的 制劑技術(shù)進(jìn)行制備。例如對(duì)于注射劑，將注射液按處方配制后進(jìn)行過濾、灌封、滅菌即得。對(duì) 于片劑，可采用制粒壓片法（濕法制粒或干法制粒）或直接壓片法（粉末直接壓片法或半 干式顆粒壓片法）進(jìn)行制備，任選對(duì)片劑進(jìn)行包衣。具體賦形劑的選擇以及具體的制劑技 術(shù)可參考崔福德主編的《藥劑學(xué)》，第6版，人民衛(wèi)生出版社。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物可通過多種方式給藥，給藥方式包括但不限于靜脈內(nèi)、腹膜 內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或口服給藥。優(yōu)選采用靜脈內(nèi)給藥或口服給藥的方式。
[0016] 本發(fā)明再一方面提供含谷胱甘肽鳥氨酸鹽的藥物組合物在制備治療或預(yù)防肝病 的藥物中的用途。
[0017] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩 爾比為0. 5?2:1，優(yōu)選為廣2:1，更優(yōu)選為2:1。
[0018] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述肝病為肝損傷，優(yōu)選為急性肝損傷。在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性肝損傷為急性實(shí)驗(yàn)性肝損傷，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性實(shí)驗(yàn)性肝損傷。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性肝損傷為急性藥物性肝損 傷，例如中藥、抗結(jié)核藥物、抗生素、腫瘤化療藥物、降糖藥、抗甲狀腺藥、抗抑郁藥、性激素 藥、降脂藥、抗高血壓藥、消炎鎮(zhèn)痛類藥物、麻醉藥等所致的急性藥物性肝損傷。
[0019] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，以四氯化碳所致大鼠急性肝損傷模型來評(píng)價(jià)谷 胱甘肽鳥氨酸鹽的藥理作用，并同時(shí)與谷胱甘肽、鳥氨酸鹽酸鹽進(jìn)行比較。出乎意料的，試 驗(yàn)結(jié)果明確顯示谷胱甘肽鳥氨酸鹽的ALT抑制率和AST抑制率明顯高于谷胱甘肽或鳥氨酸 鹽酸鹽，說明谷胱甘肽鳥氨酸鹽在治療肝損傷方面具有顯著的協(xié)同作用。 具體實(shí)施例
[0020] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。
[0021] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明中。
[0022] 名詞術(shù)語：

【權(quán)利要求】
1. 谷胱甘肽鳥氨酸鹽在制備治療或預(yù)防肝病的藥物中的用途。
2. 權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是肝損傷。
3. 權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述肝損傷為急性肝損傷。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨 酸與谷胱甘肽的摩爾比為0. 5~2:1。
5. 權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘 肽的摩爾比為1~2:1。
6. 權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中的鳥氨酸與谷胱甘 肽的摩爾比為2:1。
7. -種用于治療肝病的藥物組合物，其包括治療上有效量的谷胱甘肽鳥氨酸鹽，并任 選包括一種或多種賦形劑。
8. 權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，所述肝病為肝損傷。
9. 權(quán)利要求7-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述谷胱甘肽鳥氨酸鹽中 的鳥氨酸與谷胱甘肽的摩爾比為〇. 5~2:1。
【文檔編號(hào)】A61K38/06GK104415322SQ201310389246
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】馮軍, 張喜全, 吳勇, 夏春光, 徐宏江, 宋偉, 蔡雙明, 李觀林, 張穎 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司