帕瑞昔布鈉無(wú)水化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及帕瑞昔布鈉無(wú)水化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的帕瑞昔布鈉，其基本無(wú)水且基本未溶劑化，具有的優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)純度99.9%，最大雜質(zhì)小于1‰，光學(xué)純度高達(dá)99.96%ee；穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用帕瑞昔布鈉的組合物制造治療環(huán)氧化酶-2（COX-2）介導(dǎo)病癥的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】帕瑞昔布鈉無(wú)水化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及帕瑞昔布鈉無(wú)水化合物及其制備方法，本發(fā) 明還涉及使用這種化合物的組合物制造治療環(huán)氧化酶-2 (C0X-2)介導(dǎo)病癥的藥物中的應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動(dòng)，是臨床上最常見(jiàn)的癥狀之一。它包括傷害性刺 激作用于機(jī)體所引起的痛感覺(jué)，以及機(jī)體對(duì)傷害性刺激的痛反應(yīng)。痛覺(jué)可作為機(jī)體受到傷 害的一種警告，引起機(jī)體一系列防御性保護(hù)反應(yīng)，是危險(xiǎn)信號(hào)的象征，促使人們緊急行動(dòng)， 避險(xiǎn)去害。手術(shù)后疼痛是指手術(shù)后發(fā)生的急性疼痛，通常為傷害性疼痛，一般持續(xù)7天以 內(nèi)，是臨床上常見(jiàn)和需緊急處理的疼痛。手術(shù)后疼痛是機(jī)體對(duì)疾病本身和手術(shù)創(chuàng)傷所致的 一種復(fù)雜的生理反應(yīng)，盡管此種疼痛持續(xù)時(shí)間較短，但較劇烈，尤其是創(chuàng)傷大的手術(shù)，易給 患者造成精神上的打擊，而且還影響全身各系統(tǒng)的功能，可引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至造 成嚴(yán)重意外或危及患者的生命。
[0003] 非留體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs)廣泛用于治療炎癥和疼痛，此類(lèi)藥物的共同作用機(jī)理是 抑制體內(nèi)前列腺素的合成。優(yōu)點(diǎn)是無(wú)成癮性，鎮(zhèn)痛效果中等；缺點(diǎn)是刺激胃腸道，易引起胃 粘膜出血或誘發(fā)潰瘍?？蓱?yīng)用于小手術(shù)，但對(duì)創(chuàng)傷性疼痛和內(nèi)臟痛無(wú)效。常用注射用鎮(zhèn)痛 藥物中，對(duì)乙酰氨基酚注射液(推薦劑量為l〇〇〇mg/6小時(shí)或650mg/4小時(shí))和布洛芬注射液 (推薦劑量為400mg-800mg/6小時(shí))副作用較小，但給藥劑量較大，有效性較差；酮咯酸、氟比 洛芬酯、氯諾昔康作為非選擇性COX抑制劑，有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)，并影響腎功能，且其 抗血小板聚集作用增加了傷口出血的危險(xiǎn)。昔布類(lèi)藥物作為高度選擇性C0X-2抑制劑，因 對(duì)胃腸道影響小且不抑制血小板的功能而得到廣泛推廣，但有時(shí)病人無(wú)法吞服，或臨床需 要快速起效，如手術(shù)后特別是胃腸道手術(shù)后急性疼痛病人，塞來(lái)昔布作為口服藥物并不能 滿(mǎn)足臨床需求。而帕瑞昔布作為第一種昔布類(lèi)注射劑主要應(yīng)用于術(shù)后急性疼痛、不能口服 病人的治療。
[0004] 注射用帕瑞昔布鈉是由輝瑞公司研制開(kāi)發(fā)的第一個(gè)可靜脈給藥（IV)和肌肉注射 (頂）的特異性的C0X-2抑制劑，2002年3月歐洲上市，商品名：特耐'批準(zhǔn)上市規(guī)格為20mg 及40mg。注射用帕瑞昔布鈉用于手術(shù)后疼痛的短期治療。
[0005] 帕瑞昔布鈉，分子式：C19H17N2O 4SNa,結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 式I所示帕瑞昔布軸的無(wú)水化合物晶體，
(I) 所述帕瑞昔布軸無(wú)水化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜 具有下列2 0衍射角和d值，_ 2 0衍射角的巧差為±0.2。
2. 權(quán)利要求1所述帕瑞昔布軸無(wú)水化合物晶體，紅外光譜圖，漠化鐘壓片法測(cè)定，在 3242. 09 + 5 cm-i、3034. 55 + 5 cm-i、1337. 58 + 5 cm-i 和 1064. 18±5cm-i 處有特征峰。
3. 權(quán)利要求1所述帕瑞昔布軸無(wú)水化合物晶體的制備方法，通過(guò)將帕瑞昔布軸加入 4-5倍(重量-體積比）庚焼中，未放入晶種，采用劇烈磁力攬拌將獲得的息浮液加熱回流6 小時(shí)，通過(guò)真空過(guò)濾收集晶體，在4(TC下真空干燥過(guò)夜得到帕瑞昔布軸無(wú)水化合物。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述帕瑞昔布軸的無(wú)水化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體組成的帕瑞昔布軸無(wú)水化合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備注射劑。
6. 權(quán)利要求1所述帕瑞昔布軸的無(wú)水化合物晶體在制造治療環(huán)氧化酶-2 (COX-2)介 導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。

【文檔編號(hào)】A61K31/42GK104418818SQ201310395826
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月4日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津漢瑞藥業(yè)有限公司