一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，通過粘膜，特別是口腔粘膜或舌下粘膜對具有活性的紫杉烷類化合物進(jìn)行給藥。本發(fā)明的藥物組分通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥是有效的，因?yàn)樽仙纪轭愃幬锟梢员荛_消化系統(tǒng)，由頸靜脈進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，血液吸收速度快。藥物組分包括，一種紫杉烷類活性化合物，一種非離子型表面活性劑，一種粘度增強(qiáng)劑，一種粘接劑，一種醇溶劑，pH為4-6。
【專利說明】一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種紫杉烷類化合物的口腔粘膜或舌下粘膜給藥及其制備方法，這種給藥方法能夠用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉烷類化合物是重要的抗癌癥化療藥物之一。其代表藥包括多西他賽、紫杉醇、卡巴他賽、紫杉醇衍生物、紫杉醇納米制劑、紫杉醇前體藥物、紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物、紫杉醇聚合物等。
[0003]在美國，紫杉醇已批準(zhǔn)用于臨床抗癌一線藥物，常用于治療晚期卵巢癌，乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌和艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤。由于紫杉醇微溶于水，開發(fā)成注射液和輸液時，易產(chǎn)生較大的問題。比如:市場上一些制劑使用蓖麻油EL (聚氧乙烯氫化蓖麻油)來增強(qiáng)紫杉醇的水溶性，但是由于聚氧乙烯氫化蓖麻油Tl具有毒性，在滴注時易產(chǎn)生血管擴(kuò)張，呼吸困難，昏睡，低血壓，甚至死亡(羅文斯基等人通過犬試驗(yàn)，已驗(yàn)證含聚氧乙烯氫化蓖麻油*EL制劑滴注時產(chǎn)生的不良反應(yīng)。參見羅文斯基等“Taxol:a novel investigationalantimicrotubule a gent”《癌癥研究》82 期 1247-1259 頁(1990)) (Rowinsky et al, J.Natl.Cancer Inst.82:1247-1259(1990))。
[0004]多西他賽(N-脫苯甲?；?N-叔丁氧基羰基-10-脫乙酰紫杉醇)是抗腫瘤活性成分之一，其商品名為泰索帝? (羅納普朗克)(Rhone-Poulenc Rorer),具有抗多種惡性腫瘤作用。目前已批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，激素難治性前列腺癌和晚期胃癌患者。
[0005]泰索帝?含有40mg/ml多西他賽和1040mg/ml聚山梨酯80，靜脈滴注時需用13%乙醇水溶液稀釋。但是臨床研究表明，泰索帝易產(chǎn)生(急性)過敏反應(yīng)，其主要原因?yàn)榫凵嚼骢?0中的氧化產(chǎn)物和油酸引起組胺釋放(參見洛倫茲等“Histamine release andhypotensive reactions in dogs by solubilizing agents and fatty acids:Analysisof various components in cremophor El and development of a compound withreduced toxicity” ((Agents Actions)) 12 期 64-80 頁(1982)和伯格等“Contactallergenic activity of Tween 80before and after air exposure”《毒性皮炎》37 期9-18 頁(1997)) (Lorenz et al,Agents Actions， 12:64-80(1982) ；Bergh et al，ContactDermatitis, 37:9_18 (1997))。據(jù)報道:聚山梨酯80通過增加血漿粘度，使紅細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化。該報道為多西他賽產(chǎn)生的心血管副作用及其機(jī)理研究提供了幫助(參見馬克等 “Commercial taxane formulations induce stomatocytosis and increase bloodviscosity”《藥理學(xué)》134 期 1207-1214 頁(2001)) (Mark et al, Br.J.Pharmacol, 134:1207-1214(2001)) o
[0006]卡巴他賽為紫杉烷類化合物之一，來源于紅豆杉可再生部位。其藥理作用是卡巴他賽與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管的形成，使微管穩(wěn)定，從而阻礙細(xì)胞的有絲分裂和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。[0007]卡巴他賽的商品名為JEVTANA?，該藥聯(lián)合強(qiáng)的松治療轉(zhuǎn)移性激素非依賴性前列腺
癌患者優(yōu)于多西他賽。JEVTANA?是一種藥物組合，(a)—種JEVTANA?注射劑，每1.5ml聚山
梨酯80含有60mg卡巴他賽；(b)其稀釋劑含有約5.7mll3%(w/v)乙醇水溶液。JEVTANA?
注射劑在給藥前，需稀釋至含卡巴他賽濃度為10mg/ml的溶液，然后使用0.9%注射用氯化鈉溶液或5 %葡萄糖溶液，置不含聚氯乙烯容器中，進(jìn)一步稀釋至250ml。
[0008]多西他賽和紫杉醇作為常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種癌癥。然而，在治療過程中，易產(chǎn)生耐藥性，全身毒性，以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此，極大限度地影響該藥的使用。拉洛他賽是一種半合成紫杉烷類衍生物，體內(nèi)外活性研究表明，拉洛他賽能夠抵抗常用紫杉烷類腫瘤藥和多重腫瘤藥產(chǎn)生的耐藥性。由于拉洛他賽具有廣泛的藥理活性，良好的抗耐藥作用和明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)理。因此，拉洛他賽已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)研究。
[0009]市售紫杉醇，多西他賽，卡巴他賽在靜脈給藥時，需由醫(yī)生或其他保健專業(yè)人士陪同指導(dǎo)。該種類藥使用不方便且副作用大，因此，眾多研究者試圖開發(fā)紫杉烷類化合物口服給藥系統(tǒng)。然而，紫杉醇或多西他賽口服制劑生物利用度低或不穩(wěn)定，為了提高生物利用度，需口服一些生物利用度增強(qiáng)劑，比如環(huán)孢素A，環(huán)孢素D，F(xiàn)或酮康唑，一般在單劑量或多劑量的紫杉烷類靶點(diǎn)藥物服用前0.5—24小時送服，或者同時服用。但是，這種聯(lián)合給藥的方式不方便于病人服用。
[0010]因此，提高口服紫杉烷類化合物的生物利用度和減少毒副作用成為一個重要的研
究課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種含紫杉烷類化合物如多西他賽，紫杉醇，卡巴他賽或拉洛他賽的藥物組分，該組分適用于口腔粘膜或舌下粘膜給藥。將該藥物組分通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥后，紫杉烷類化合物快速吸收進(jìn)入血液。這種給藥途徑不僅能避免肝臟代謝，而且能克服紫杉烷類化合物胃腸道吸收差而導(dǎo)致的口服生物利用度低的不足。
[0012]目前市場上的紫杉烷類輸液制劑如多西他賽(Taxotere?)，紫杉醇(TAX0L?)和卡
巴他賽(JEVTANA?)存在一些缺點(diǎn)，比如攜帶使用不方便，順應(yīng)性差，且副作用大。本發(fā)明藥物組分通過粘膜，特別是通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥途徑，促進(jìn)紫杉烷類化合物的吸收。口腔上皮細(xì)胞是一個相對滲透非角化組織，是由血管直接到頸靜脈，由于這一特征，口腔粘膜給藥成為一種有效的給藥途徑。
[0013]本發(fā)明提供了一種紫杉烷類化合物經(jīng)口腔粘膜或舌下粘膜給藥的治療方法，該方法包括在診斷患者患有癌癥時，選用一種有效的紫杉烷類化合物，通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥。
[0014]本發(fā)明的藥物組分是通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥，因此，需將其置于舌下或者牙齦和臉頰之間，該藥物組分通過口腔粘膜吸收進(jìn)入血液。本發(fā)明的藥物組分通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥是有效的，因?yàn)樽仙纪轭愃幬锟梢员荛_消化系統(tǒng)，由頸靜脈進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，血液吸收速度快。
[0015]本發(fā)明藥物組分通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥。該藥物組分中紫杉烷類化合物溶解性好，當(dāng)給予單劑量或多劑量藥物時，紫杉烷類化合物血藥濃度可以維持較長時間(例如，至少8-36h)，與靜脈滴注紫杉烷類化合物至少保持相同的時間及相似的血藥濃度。
[0016]本發(fā)明的藥物組分包括一種紫杉烷類化合物，一種非離子型表面活性劑，一種粘度增強(qiáng)劑，一種粘合劑，和一種醇溶劑，PH值為4-6。
[0017]在以下文中，“大約”是指在限定范圍的±10%內(nèi)。
[0018]本發(fā)明藥物組分中紫杉烷類(多西他賽，紫杉醇，卡巴他賽，或拉洛他賽)的濃度大約為10-160mg/mL,優(yōu)選濃度為15-100mg/mL,或者最優(yōu)濃度為大約20-60mg/mL。其最終處方中所含紫杉烷類化合物的用量取決于藥物的釋放率。
[0019]本藥物組分的合適溶劑是一種醇類。在一個實(shí)施例中，該溶劑為一元醇，比如乙醇。在另一個實(shí)施例中，該溶劑為多元醇，比如有機(jī)植物甘油，甘油糖原，或無毒乙二醇如聚乙二醇。乙醇是常用的口服賦形劑，因此作為首選溶劑。乙醇容易吸收進(jìn)入口腔粘膜，同時也是良好的防腐劑。乙醇的用量范圍大約為制劑組分的10-75%，優(yōu)選用量大約為20-50%，或者最優(yōu)用量為30-40% (w/v)。除非另有規(guī)定，“％”在本申請說明書中指％w/v。
[0020]本藥物組分中使用一種或多種非離子表面活性劑作為增溶劑，促進(jìn)多西他賽迅速溶解。合適的非離子表面活性劑包括聚山梨醇酯(例如，吐溫?_80，吐溫? -20)，泰洛沙泊，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆，聚乙二醇，辛酸甘油三酯，聚乙二醇硬脂酸鹽(例如，聚氧乙烯單硬脂酸酯)，和單硬脂酸甘油酯。離子表面活性劑優(yōu)選聚山梨酯80如吐溫? 80。藥物組分中非離子型表面活性劑的用量至少為20%，例如，大約為藥物組分的20-80%，或30%-60%，或30-50%，或40% (w/v)。本發(fā)明中通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥時，藥物組分的非離子表面活性劑(如聚山梨酯或聚氧乙烯蓖麻油)用量較少，與市場上輸液制劑相比，本發(fā)明減少了服用非離子表面活性劑所產(chǎn)生的潛在毒性。
[0021]藥物組分含有一種粘度增強(qiáng)劑，粘度大約為200-500CP，優(yōu)選粘度200-400CP，更為優(yōu)選粘度在25°C時為250-350CP。在口腔粘膜給藥時，由于藥物組分中含有粘度增強(qiáng)劑，可以減少或避免藥物在口腔中因粘度低而流進(jìn)患者喉嚨的風(fēng)險。
[0022]合適的粘度增強(qiáng)劑包括甘油，角叉菜，榲梓，明膠，羧基乙烯基聚合物，氫化淀粉水解物，麥芽糖漿，酪蛋白，糊精，葡萄糖，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，多糖，果膠，瓊脂，親水膠如阿拉伯膠，瓜爾豆膠，阿拉伯膠和黃原膠，黃蓍膠，褐藻酸，一種卡波姆樹脂，或它們的混合物。優(yōu)選甘油，明膠，聚羧乙烯，羥丙基纖維素鈉，和樹膠，其中甘油為特別優(yōu)選。粘度增強(qiáng)劑的用量大約為2-30%，優(yōu)選為5-20%，或大約為10%(w/v)。
[0023]藥物組分含有一種或多種粘合劑，有助于活性成分吸附在口腔粘膜上，以提高藥物的吸收和生物利用度。一種或多種粘合劑來源于天然產(chǎn)物或者化學(xué)合成，主要包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，透明質(zhì)酸鈉，阿拉伯膠，卡波姆，海藻酸，果膠，和黃蓍膠，蘇合香，乳香，安息香，香脂。優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和透明質(zhì)酸鈉。粘合劑的用量大約為2-30%，優(yōu)選為5-20%，或大約為10% (w/v)。
[0024]紫杉烷類化合物在不同的pH值下穩(wěn)定性不同，比如多西他賽隨著pH值的升高降解率增大。因此，藥物組分中的pH值呈酸性較佳，優(yōu)選pH值大約為2-6，更優(yōu)選4-6。當(dāng)pH值超過9時，多西他賽的降解率隨之增大。
[0025]制劑的pH值可以通過賦形劑來調(diào)節(jié)，也可以采用pH調(diào)節(jié)劑。一種pH調(diào)節(jié)劑含緩沖液或酸性物質(zhì)，使藥物組分的PH值維持在4-6。適用的酸包括有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲基磺酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，和它們的混合物。PH調(diào)節(jié)劑的用量一般為
0.1-10% 或0.5-2%O
[0026]為了延長貯藏期，可以在處方中添加一種微生物防腐劑，但是防腐劑不得與活性成分紫杉烷類化合物和賦形劑發(fā)生相互作用。優(yōu)選的防腐劑包括乙醇，苯甲醇，苯酚，苯氧乙醇，苯乙醇，氯丁醇，苯扎氯銨，芐索氯銨，苯甲酸，溴硝醇，尼泊金丁酯，溴化十六烷基三甲銨，氯己定，氯甲酚，甲酚，尼泊金乙酯，甘油，咪脲，對羥基苯甲酸甲酯，苯汞硼酸鹽，硝酸苯汞，丙二醇，尼泊金丙酯，山梨酸，硫柳汞，或它們的混合物。用量范圍大約為0.01-10%,或
0.05-2%(w/v)。
[0027]此外，藥物組分中可以含有一種香味增強(qiáng)劑，該賦形劑來源于天然植物或者化學(xué)合成。比如:薄荷，綠薄荷，冬青油，肉桂，薄荷醇和薄荷酮香料，其中優(yōu)選薄荷。一種香味增強(qiáng)劑的用量大約為0.01-3%,或0.1-2%，或0.2-1%(w/v)。
[0028]本發(fā)明藥物組分通過直接滴入，噴霧，氣溶膠或其它形式，在受試者的口腔粘膜或舌下粘膜中給藥，每日1-5 次或2-3次。可采用單劑量或多劑量包裝，其溶液或混懸液的體積按每劑規(guī)格大約為5-1000 μ L，優(yōu)選大約50-500 μ L，或100-400 μ L。各種劑型的包裝可采用滴管瓶，塑料擠壓機(jī)，噴瓶，霧化器，或藥物噴霧器。
[0029]本發(fā)明還為通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥方式治療癌癥設(shè)計(jì)了一整套的用藥服務(wù)，包括藥物使用方法，密封效果，包裝容器，藥物存儲和使用說明書。該制劑包括一種單劑量給藥形式，優(yōu)選單劑量給藥，最優(yōu)選用滴入給藥。
[0030]本發(fā)明用于治療哺乳動物類，比如人，狗和貓。以人的治療為最優(yōu)。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0031]圖1為本發(fā)明中的多西他賽口腔粘膜給藥制劑與常用注射劑體外滲透性比較。
[0032]圖2為本發(fā)明中多西他賽制劑口腔粘膜給藥5小時內(nèi)人體血清樣本中多西他賽的藥時曲線。
[0033]圖3為本發(fā)明中多西他賽制劑口腔粘膜給藥人體血清樣本中多西他賽的藥時曲線
【具體實(shí)施方式】
[0034]以下實(shí)施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。
[0035]實(shí)施例1.一種通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥的紫杉烷類制劑的制備
[0036]稱取200mg的活性成分(卡巴他賽，紫杉醇，卡巴他賽，或拉洛他賽)，置5mL容量瓶中。稱取2g聚山梨酯80，置容量瓶中，混均。然后，分別稱取甘油(0.5克)，聚乙烯吡咯烷酮(0.5克)，檸檬酸(0.05克)，薄荷醇(0.025克)，置容量瓶中。加入乙醇，至總體積為5ml，充分混勻。其制劑的pH值為5.3 (范圍5.0-6.0)。
[0037]該制劑每毫升乙醇中含有以下成分:
[0038]活性成分(多西他賽，紫杉醇，卡巴他賽和拉洛他賽)，40mg(4% w/v)；
[0039]甘油(粘度增強(qiáng)劑)，0.1g (10% w/v)；
[0040]聚山梨酯80 (非離子型表面活性劑),0.4g(40% w/v)；
[0041]聚乙烯基批咯燒酮(粘合劑)，0.1g (10% w/v)；[0042]檸檬酸(穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑)，0.01g(l%w/v)；
[0043]薄荷(增味劑)，0.005g (0.5%w/v)。
[0044]實(shí)施例2.口腔粘膜上皮組織模型體外測試多西他賽在口腔粘膜上的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)
[0045]材料
[0046]多西他賽口腔粘膜給藥配方:參見例I。
[0047]多西他賽輸液制劑配方:參見泰索帝(多西他賽注射液)，含無水多西他賽40mg(西安天然生物技術(shù)有限公司，西安，中國)和聚山梨酯801040mg/ml。
[0048]方法
[0049]口腔上皮組織模型(EpiOral 0RL-200)購于 MatTeck 公司(Ashland, MA)。將分析培養(yǎng)基預(yù)熱到37°C，在無菌操作條件下，精密吸取培養(yǎng)液0.9ml，置6孔培養(yǎng)板中。在6孔板各孔已預(yù)熱的培養(yǎng)基 內(nèi)放入含有口腔上皮組織筒狀模型，然后將該放有口腔上皮組織筒狀模型的6孔培養(yǎng)板置溫度為37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)I小時。之后，于口腔上皮組織筒狀模型的組織表面加入100 μ I的多西他賽口腔粘膜制劑溶液或者100 μ I的多西他賽注射液。分別在10，20，30，60，120分鐘后，取出口腔上皮組織筒狀模型下方的培養(yǎng)液100 μ 1，并通過高效液相色譜法測定多西他賽的濃度，計(jì)算累計(jì)藥物通過口腔上皮組織滲透到培養(yǎng)液中的藥物含量，該滲透到培養(yǎng)液中的藥物總量除以加在口腔上皮組織上多西他賽的總量為多西他賽累計(jì)滲透率。
[0050]結(jié)果
[0051]由圖1可知，給藥10分鐘后，口腔粘膜制劑中的多西他賽滲透過口腔上皮細(xì)胞組織，其含量超過40%，而采用注射劑的配方同樣進(jìn)行口腔上皮組織滲透實(shí)驗(yàn)，其制劑中的多西他賽沒有滲透過口腔上皮組織。給藥30分鐘后，口腔粘膜制劑中的多西他賽滲透過口腔上皮組織的量為70%，而注射劑的配方中多西他賽滲透口腔上皮組織的量只有40%。
[0052]結(jié)果表明，本發(fā)明的口腔粘膜制劑比注射劑中的多西他賽滲透過口腔上皮組織的量大，且隨著給藥時間的增加而增大。
[0053]實(shí)施例3.口腔粘膜上皮組織模型中紫杉醇的體外吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)
[0054]材料
[0055]紫杉醇口腔粘膜給藥配方:參見例I。
[0056]方法
[0057]口腔上皮組織模型(EpiOral 0RL-200)購于 MatTeck 公司(Ashland, MA)。將分析培養(yǎng)基預(yù)熱到37°C，在無菌操作條件下，精密吸取培養(yǎng)液0.9ml，置6孔培養(yǎng)板中。在6孔板各孔已預(yù)熱的培養(yǎng)基內(nèi)放入含有口腔上皮組織筒狀模型，然后將該放有口腔上皮組織筒狀模型的6孔培養(yǎng)板置溫度為37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)I小時。之后，于口腔上皮組織筒狀模型的組織表面加入100μ I的紫杉醇口腔粘膜制劑溶液。分別在10，20，30，60，120分鐘后，取出口腔上皮組織筒狀模型下方的培養(yǎng)液100 μ 1，并通過高效液相色譜法測定紫杉醇的濃度，計(jì)算累計(jì)藥物通過口腔上皮組織滲透到培養(yǎng)液中的藥物含量，該滲透到培養(yǎng)液中的藥物總量除以加在口腔上皮組織上紫杉醇的總量為紫杉醇累計(jì)滲透率。
[0058]結(jié)果
[0059]結(jié)果表明，本發(fā)明的口腔粘膜制劑中的紫杉醇滲透過口腔上皮組織的量大，且隨著給藥時間的增加而增大。[0060]實(shí)施例4.口腔粘膜上皮組織模型中卡巴他賽的體外吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)
[0061]材料
[0062]卡巴他賽口腔粘膜給藥配方:參見例I。
[0063]方法
[0064]口腔上皮組織模型(EpiOral 0RL-200)購于 MatTeck 公司(Ashland, MA)。將分析培養(yǎng)基預(yù)熱到37°C，在無菌操作條件下，精密吸取培養(yǎng)液0.9ml，置6孔培養(yǎng)板中。在6孔板各孔已預(yù)熱的培養(yǎng)基內(nèi)放入含有口腔上皮組織筒狀模型，然后將該放有口腔上皮組織筒狀模型的6孔培養(yǎng)板置溫度為37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)I小時。之后，于口腔上皮組織筒狀模型的組織表面加入100μ I的卡巴他賽口腔粘膜制劑溶液。分別在10，20，30，60，120分鐘后，取出口腔上皮組織筒狀模型下方的培養(yǎng)液100 μ 1，并通過高效液相色譜法測定卡巴他賽的濃度，計(jì)算累計(jì)藥物通過口腔上皮組織滲透到培養(yǎng)液中的藥物含量，該滲透到培養(yǎng)液中的藥物總量除以加在口腔上皮組織上卡巴他賽的總量為卡巴他賽累計(jì)滲透率。
[0065]結(jié)果
[0066]結(jié)果表明，本發(fā)明的口腔粘膜制劑中的卡巴他賽滲透過口腔上皮組織的量大，且隨著給藥時間的增加而增大。
[0067]實(shí)施例5.口腔粘膜上皮組織模型中拉洛他賽的體外吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)
[0068]材料
[0069]拉洛他賽口腔粘膜給藥配方:參見例I。
[0070]方法
[0071]口腔上皮組織模型(EpiOral 0RL-200)購于 MatTeck 公司(Ashland, MA)。將分析培養(yǎng)基預(yù)熱到37°C，在無菌操作條件下，精密吸取培養(yǎng)液0.9ml，置6孔培養(yǎng)板中。在6孔板各孔已預(yù)熱的培養(yǎng)基內(nèi)放入含有口腔上皮組織筒狀模型，然后將該放有口腔上皮組織筒狀模型的6孔培養(yǎng)板置溫度為37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)I小時。之后，于口腔上皮組織筒狀模型的組織表面加入100 μ I的拉洛他賽口腔粘膜制劑溶液。分別在10，20，30，60，120分鐘后，取出口腔上皮組織筒狀模型下方的培養(yǎng)液100 μ 1，并通過高效液相色譜法測定拉洛他賽的濃度，計(jì)算累計(jì)藥物通過口腔上皮組織滲透到培養(yǎng)液中的藥物含量，該滲透到培養(yǎng)液中的藥物總量除以加在口腔上皮組織上拉洛他賽的總量為拉洛他賽累計(jì)滲透率。
[0072]結(jié)果
[0073]結(jié)果表明，本發(fā)明的口腔粘膜制劑中的拉洛他賽
[0074]滲透過口腔上皮組織的量大，且隨著給藥時間的延長而增大。
[0075]實(shí)施例6.多西他賽口腔粘膜制劑和注射劑的穩(wěn)定性比較
[0076]材料和方法
[0077]本發(fā)明將(實(shí)施例1)多西他賽口腔粘膜給藥制劑與注射制劑(實(shí)施例2)同時進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。將兩組樣品置(a)溫度為25°C，相對濕度(RH)為60%和(b)溫度為40°C，相對濕度(RH)為75%的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，放置2周。其用高效液相色譜法測定結(jié)果見表I。
[0078]結(jié)果
[0079]表I 口腔粘膜制劑和注射劑的穩(wěn)定性研究
[0080]
【權(quán)利要求】
1.一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，經(jīng)口腔粘膜或舌下粘膜給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其特征在于所述的紫杉烷類化合物包括多西他賽，紫杉醇，卡巴他賽，及拉洛他賽這類活性化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其用途為治療卵巢癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，或胃癌。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其特征在于:其所述的藥物制劑含有0.15-10% (w/v)的紫杉烷類化合物；20-60% (w/v)的一種非離子表面活性劑及粘度增強(qiáng)劑，其粘度為200-400CP，2-30% (w/v)的粘接劑和一種醇溶劑，其pH為4_6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的非離子型表面活性劑包括聚山梨醇酯，四丁酚醛，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆，聚乙二醇，辛酸甘油三酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，或單硬脂酸甘油酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的非離子型表面活性劑為聚山梨醇酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的粘度增強(qiáng)劑包括甘油，羥丙基纖維素鈉，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，羧基乙烯基聚合物，或一種或多種，其用量為 2-30% (w/v) ο
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的粘度增強(qiáng)劑為甘油。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的粘接劑包括聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯樹膠，藻酸，卡波姆，果膠，黃蓍膠，蘇合香，乳香，安息香，香脂。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的粘接劑為聚乙稀基卩比略燒麗。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的藥物制劑包括一種香味增強(qiáng)劑，選自薄荷醇，薄荷酮，薄荷，留蘭香，冬青，和肉桂。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的香味增強(qiáng)劑為薄荷醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的制劑處方包括一種防腐劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑，其中所述的藥物劑型是一種液體，噴霧，或氣溶膠。
【文檔編號】A61P35/00GK103446042SQ201310396424
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月5日
【發(fā)明者】葉英, 朱建雄 申請人:力品藥業(yè)（廈門）有限公司