一種治療青光眼的復(fù)合物凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療青光眼的復(fù)合物凝膠及其制備方法，可有效解決現(xiàn)有技術(shù)副作用大、順應(yīng)性不好、生物利用度低、刺激性大的問題，其解決的技術(shù)方案是，該凝膠是由以下重量百分比計的：布林佐胺-樹脂復(fù)合物1.0%～4.0%、凝膠基質(zhì)10%～40%、助懸劑0.1%-20%、防腐劑0.001%～0.02%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%～10%、pH調(diào)節(jié)劑0.1~10%和制藥用水30%～70%制成，本發(fā)明克服了乳膏劑視野模糊和傳統(tǒng)凝膠劑劑量不易控制的缺點，可以延長藥物在角膜表面的滯留時間，提高藥物在眼內(nèi)的生物利用度，提高患者順應(yīng)性，是治療青光眼藥物上的創(chuàng)新。
【專利說明】一種治療青光眼的復(fù)合物凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種治療青光眼的復(fù)合物凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]青光眼是一種發(fā)病迅速、危害性大、隨時導(dǎo)致失明的常見疑難眼病。特征就是眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)性升高的水平超過眼球所能耐受的程度而給眼球各部分組織和視功能帶來損害，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、視野縮小、視力減退等，其是主要致盲眼病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2005年公布的數(shù)字，青光眼是全球第二位的致盲因素，僅次于白內(nèi)障，是全球第一位不可逆致盲因素。全球共有7000萬青光眼患者，估計2020年將達到8000萬。全球因青光眼引起雙眼失明者占全球盲人總數(shù)的50%。我國青光眼發(fā)病率在一般人群中是0.68%，隨著年齡的增長發(fā)病率越高，65歲以后可達4%至7%。
[0003]布林佐胺是一種局部用碳酸酐酶抑制劑，臨床上通過降低眼壓用于治療青光眼。其對人睫狀體內(nèi)占優(yōu)勢的CA-1I具有很強的親和力和抑制作用。臨床上適應(yīng)于高眼壓癥、開角型青光眼，可以作為對β阻滯劑無效的患者單獨的治療藥物，或者作為β阻滯劑的協(xié)同藥物。布林佐胺化學(xué)名稱為R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)_3，4- 二氫-噻吩并(3，2-e)-1, 2-噻嗪-6-氫磺酞基-1，I 二氧化合物，是一種最新型雜環(huán)磺胺類的局部碳酸配酶抑制劑，其滴眼液商品名Azopt，是愛爾康(中國)眼科產(chǎn)品有限公司的產(chǎn)品，1998年經(jīng)FDA批準在美國上市，在我國于2002年批準進口，是治療青光眼應(yīng)用最廣泛的藥物之一。雖然局部用CAI相比全身用CAI其副作用明顯降低，但仍可被全身吸收，已報道有味覺異常(口苦和異味)，滴藥后出現(xiàn) 視野模糊、燒灼感等副作用，不能被病人長期耐受。
[0004]目前，通常認為局部給藥是用于治療眼部疾病達到治療水平的最佳方式。溶液，混懸液和軟膏等是眼部給藥系統(tǒng)最常用的劑型。從生物藥劑學(xué)的角度來看，這些劑型作為眼部遞藥系統(tǒng)時其存在的缺陷大于有效性。尤其是眼藥水的生物利用度，這可能是由于流淚和眨眼引起的角膜前快速消除；眼膏能產(chǎn)生視力模糊所以病人順應(yīng)性不好。眼睛在遞送藥物分子時很有挑戰(zhàn)性，通常給藥后進入眼內(nèi)的劑量低于5%，被吸收的劑量不到1%。為了增加眼部的生物利用度，延長藥物的滯留時間，降低毒性，各種新型眼部給藥系統(tǒng)應(yīng)運而生。在處方中利用一些親水聚合物如卡波姆、羥丙甲基纖維素等水溶液為載體，改善制劑的生物粘附性及生物利用度，尚不能有效緩釋并進入眼后段。傳統(tǒng)水凝膠類的缺點會限制它們眼部給藥系統(tǒng)的效能。當(dāng)大量給藥時它們不能保證精確而且重現(xiàn)性不好，常常會產(chǎn)生視力模糊，眼瞼結(jié)痂和流淚。植入給藥作為眼后段給藥的有效途徑之一，近年來得到了很好的發(fā)展，但是，植入劑的材料方而還存在許多問題，而且病人順應(yīng)性不好，不能自主給藥。
[0005]原位凝膠是比較理想的眼部藥物傳遞系統(tǒng)，滴注時為液體，進入眼后由于環(huán)境的變化發(fā)生溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變。該眼部傳遞系統(tǒng)具有給藥量準確，重現(xiàn)性好，延長藥物在角膜前的滯留時間，從而提高眼部生物利用度，克服了以上制劑的缺點。根據(jù)作用機制的不同，可以分為溫度敏感型、PH敏感型以及離子敏感型。其中研究最為廣泛和成熟的是溫度敏感型原位凝膠。溫度敏感型凝膠是指在室溫或低溫狀態(tài)下為自由流動的液體，給藥后由于環(huán)境溫度的變化在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成凝膠。該傳遞系統(tǒng)由于結(jié)合了溶液劑和凝膠制劑的優(yōu)點，病人耐受性好，特別適合作為眼部給藥的載體。
[0006]離子交換樹脂作為藥物傳遞系統(tǒng)的有效載體，由于其具有多種優(yōu)良特性，近年來在藥劑學(xué)中應(yīng)用越來越廣泛。國內(nèi)外對其在包括緩釋、控釋給藥、靶向給藥、定位給藥、速溶、離子導(dǎo)入透皮、鼻腔給藥、眼部給藥、胃漂浮劑給藥和掩蓋藥物苦味等方面的應(yīng)用都有較深入的研究，有些產(chǎn)品已經(jīng)上市。離子交換樹脂與解離型的藥物結(jié)合后，制成樹脂-藥物復(fù)合物，只要混懸介質(zhì)中離子濃度(特別是活性離子的濃度)較低，藥物就很難被交換下來，這樣就解決了藥物滲漏的問題。以離子交換樹脂為載體研制的口服混懸劑是目前研究最成功的緩控釋混懸劑。發(fā)展最為成熟的離子交換樹脂釋藥系統(tǒng)是美國Pennwalt公司的Pennkinetic系統(tǒng)，該系統(tǒng)以離子交換樹脂為載體制備藥物樹脂，然后進一步通過微囊化制備緩釋微粒，以制得的緩釋微粒制備緩釋液體混懸劑。但其作為眼部給藥新載體，目前只有美國上市的倍特舒，這嚴重制約了離子交換樹脂在眼部給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。因此，治療青光眼藥物上的改進是目前亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對上述情況，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種治療青光眼的復(fù)合物凝膠及其制備方法，可有效解決現(xiàn)有技術(shù)副作用大、順應(yīng)性不好、生物利用度低、刺激性大的問題。
[0008]本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物1.0%?4.0%、凝膠基質(zhì)10%?40%、助懸劑0.1%-20%、防腐劑0.001%?0.02%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%?10%、pH調(diào)節(jié)劑0.1?10%和制藥用水30%?70%制成，其中，所述的布林佐胺-樹脂復(fù)合物由布林佐胺和陽離子交換樹脂IRP-69按重量比1:6-6:1制成；所述的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、卡波姆934P中的一種或兩種以上的混合物；所述的助懸劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、黃原膠、卡拉膠、西黃蓍膠、聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素中的任一種或兩種以上的混合物；所述的防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或兩種以上的混合物；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為硼砂、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一種或兩種以上的混合物；所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽的一種或兩種以上的混合物；所述的制藥用水為去離子水或蒸餾水。
[0009]該凝膠的制備方法包括以下步驟:
[0010]a.制備布林佐胺-樹脂復(fù)合物:稱取布林佐胺和IRP-69陽離子交換樹脂，布林佐胺和IRP-69陽離子交換樹脂比例為1:6?6:1，溶于0.001-0.lOmol/L鹽酸溶液中，在10-60°C恒溫振蕩器中震搖0.l_6h，離心，沉淀物用制藥用水洗滌，洗去表面粘附的游離藥物，25-60°C干燥；
[0011]b.制備布林佐胺藥物樹脂眼用`溫敏凝膠:取凝膠基質(zhì)溶解于制藥用水，加入助懸齊U，待顆粒完全被水潤濕，置4°c冰箱中保存過夜，直至形成澄明、分散均勻的溶液，制成空白凝膠；加入防腐劑，再按照載藥量加入布林佐胺-樹脂復(fù)合物，渦旋使之分散均勻，依次加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和PH調(diào)節(jié)劑混勻。[0012]所述的布林佐胺-樹脂復(fù)合物的制備，布林佐胺和IRP-69陽離子交換樹脂比例優(yōu)選為1:4-4: 1、溫度優(yōu)選為15-55°C、時間優(yōu)選為l_5h。
[0013]本發(fā)明克服了乳膏劑視野模糊和傳統(tǒng)凝膠劑劑量不易控制的缺點，可以延長藥物在角膜表面的滯留時間，提高藥物在眼內(nèi)的生物利用度，提高患者順應(yīng)性，是治療青光眼藥物上的創(chuàng)新。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1為本發(fā)明的復(fù)合物凝膠與上市制劑(布林佐胺滴眼液)的釋放對比圖。
【具體實施方式】
[0015]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步詳細說明。
[0016]實施例1:
[0017]該凝膠是由以下 重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物1%?2%、凝膠基質(zhì)10%?20%、助懸劑0.1%-10%、防腐劑0.001%?0.009%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%?5%、pH調(diào)節(jié)劑0.1?5%和制藥用水51%?70%制成。
[0018]實施例2:
[0019]該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物3%?4%、凝膠基質(zhì)21%?40%、助懸劑11%-20%、防腐劑0.01%?0.02%、滲透壓調(diào)節(jié)劑6%?10%、pH調(diào)節(jié)劑6?10%和制藥用水30%?50%制成。
[0020]實施例3:
[0021]該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物1%、泊洛沙姆40710%、卡波姆934P10%、山梨醇6%、麥芽糖醇4%、苯扎溴銨0.01%、氯化鈉3%、氯化鉀3%、碳酸鈉2%、磷酸鉀2%和制藥用水58.99%制成。
[0022]實施例4:
[0023]該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物3.5%、泊洛沙姆40723%、羥丙基甲基纖維素0.2%、苯扎氯銨0.01%、甘露醇5%、氫氧化鈉5%和制藥用水63.29%制成。
[0024]實施例5:
[0025]該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物4%、泊洛沙姆18820%、卡波姆934P15%、羥丙基纖維素6%、羥乙基纖維素7%、對羥基苯甲酸甲酯0.01%、對羥基苯甲酸乙酯0.01%、葡萄糖6%、磷酸鋁8%和制藥用水33.98%制成。
[0026]相關(guān)試驗資料如下:
[0027]—、本發(fā)明凝膠相關(guān)溫度的測定:
[0028]采用試管倒置法和磁力攪拌法測定泊洛沙姆溶液的膠凝溫度。將盛有5mL溶液的西林瓶放入4°C冰箱里，一段時間后取出，放入磁力攪拌子，插入精密度為0.1°C的溫度計，注意使水銀球完全浸沒在凝膠溶液中，使水浴液面高于西林瓶中凝膠溶液。開啟磁力攪拌器，從4°C開始升溫，保持升溫速率約rC/l_2min。待攪拌子不再轉(zhuǎn)動且180°倒置西林瓶IOs內(nèi)不流動的溫度即為該溶液的膠凝溫度。每個樣品溶液測定3次，取平均值。與模擬淚液(STF)按40: 7比例稀釋混合后同上法測定膠凝溫度。結(jié)果見下表I。
[0029]表I本發(fā)明凝膠的膠凝溫度(n=3)
【權(quán)利要求】
1.一種治療青光眼的復(fù)合物凝膠，其特征在于，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物1.0%-4.0%、凝膠基質(zhì)10%-40%、助懸劑0.1%-20%、防腐劑0.001%-0.02%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%-10%、pH調(diào)節(jié)劑0.10%和制藥用水30%-70%制成，其中，所述的布林佐胺-樹脂復(fù)合物由布林佐胺和陽離子交換樹脂IRP-69按重量比1:6-6:1制成；所述的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、卡波姆934P中的一種或兩種以上的混合物；所述的助懸劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、黃原膠、卡拉膠、西黃蓍膠、聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素中的任一種或兩種以上的混合物；所述的防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或兩種以上的混合物；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為硼砂、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一種或兩種以上的混合物；所述的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽的一種或兩種以上的混合物；所述的制藥用水為去離子水或蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的復(fù)合物凝膠，其特征在于，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物1%-2%、凝膠基質(zhì)10%-20%、助懸劑0.1%-10%、防腐劑0.001%-0.009%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%-5%、pH調(diào)節(jié)劑0.δ%和制藥用水51%-70%制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的復(fù)合物凝膠，其特征在于，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物3%-4%、凝膠基質(zhì)21%-40%、助懸劑11%-20%、防腐劑0.01%-0.02%、滲透壓調(diào)節(jié)劑6%-10%、ρΗ調(diào)節(jié)劑6-10%和制藥用水30%-50%制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的復(fù)合物凝膠，其特征在于，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物1%、泊洛沙姆407 10%、卡波姆934Ρ10%、山梨醇6%、麥芽糖醇4%、苯扎溴銨0.01%、氯化鈉3%、氯化鉀3%、碳酸鈉2%、磷酸鉀2%和制藥用水58.99% 制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的復(fù)合物凝膠，其特征在于，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物3.5%、泊洛沙姆407 23%、羥丙基甲基纖維素0.2%、苯扎氯銨0.01%、甘露醇5%、氫氧化鈉5%和制藥用水63.29%制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的復(fù)合物凝膠，其特征在于，該凝膠是由以下重量百分比計的:布林佐胺-樹脂復(fù)合物4%、泊洛沙姆188 20%、卡波姆934Ρ 15%、羥丙基纖維素6%、羥乙基纖維素7%、對羥基苯甲酸甲酯0.01%、對羥基苯甲酸乙酯0.01%、葡萄糖6%、磷酸鋁8%和制藥用水33.98%制成。
7.權(quán)利要求1或2-6任一項所述的治療青光眼的復(fù)合物凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a.制備布林佐胺-樹脂復(fù)合物:稱取布林佐胺和IRP-69陽離子交換樹脂，溶于`0.001-0.lOmol/L鹽酸溶液中，在10_60°C恒溫振蕩器中震搖0.l_6h，離心，沉淀物用制藥用水洗滌，洗去表面粘附的游離藥物，25-600C干燥； b.制備布林佐胺藥物樹脂眼用溫敏凝膠:取凝膠基質(zhì)溶解于制藥用水，加入助懸劑，待顆粒完全被水潤濕，置4°C冰箱中保存過夜，直至形成澄明、分散均勻的溶液，制成空白凝膠；加入防腐劑，再按照載藥量加入布林佐胺-樹脂復(fù)合物，渦旋使之分散均勻，依次加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑混勻。
【文檔編號】A61K9/06GK103432065SQ201310409690
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】劉偉, 辛紅霞, 劉華, 李晶, 李恒, 曾莉 申請人:鄭州大學(xué)