氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法，此抗炎鎮(zhèn)痛前藥主要成分為全新化合物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯，本發(fā)明通過加入親水性載體材料，分別采用溶劑法、溶劑-熔融法、熔融法制備氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體；該固體分散體可進一步與適當(dāng)輔料混合制成口服片劑，或膠囊劑。本發(fā)明能顯著增大藥物溶解度和溶出速度，藥物在水中的溶解度比原料藥物提高了10-100倍，在溶出介質(zhì)中45分鐘累積溶出百分率也隨之大幅提高，最終改善了藥物的口服吸收度。
【專利說明】氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，具體涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)是全球發(fā)展最快的藥物，廣泛的用于治療關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的各種炎癥疼痛。不同種類的NSAID有相同的作用機制[Curr.0pin.Rheum.1996,8:169 - 175],都是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成炎癥反應(yīng)因子前列環(huán)素(PGI1)，前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2 (TXA2)。此類藥物較易引發(fā)胃腸道潰瘍，出血，甚至穿孔等副作用[Br JPharmacol.1999Nov,128(6):1121-32.]。
[0003]氟比洛芬是芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物，是非選擇性COX抑制劑，對C0X-1和C0X-2均產(chǎn)生抑制作用。對于骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎均具有較好療效，同時，由于其較好的鎮(zhèn)痛作用，臨床上作為一線的手術(shù)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用。對乙酰氨基酚與一般的非留體抗炎藥不同，目前一般認(rèn)為它通過抑制C0X-3起到解熱鎮(zhèn)痛的作用[Proc Natl Acad Sci U SA.20020ctl5; 99 (21):13371-3.]。但是，長期或過量服用對乙酰氨基酚，在體內(nèi)代謝為毒性較大的自由基代謝產(chǎn)物N-乙酰-對位苯醌亞胺(NAPQI)，造成肝損傷，甚至急性肝衰竭，嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用。
[0004]氟比洛芬對乙酰氨基酚酯是基于藥物協(xié)同作用機制及前藥設(shè)計理念設(shè)計開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，具有明確的藥效靶點及ADME靶點，從而產(chǎn)生協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛及解熱的藥理效應(yīng)。該前藥在胃腸道內(nèi)降解有限，但入血后可被肝臟酯酶快速水解釋放出兩個作用靶點不同的活性藥物分子(氟比洛芬和對乙酰氨基酚)，并能發(fā)揮協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛作用。該前藥大大降低了兩活性分子藥物的用藥劑量和胃腸道毒副作用，安全性得以顯著提高。該全新化合物的結(jié)構(gòu)式見圖1。
[0005]然而，氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的水溶性很差，口服經(jīng)胃腸道溶出緩慢，直接給藥的口服吸收較差。固體分散技術(shù)是今年來研究的熱點，成功的用于提高難溶性藥物的溶解性，通過將親水性載體材料與難溶性藥物以分子態(tài)混合制備固體分散體，可顯著改善藥物的體外溶出情況，進而提高口服藥物的生物利用度[Drug Discovery Today.2007.(12): 1068-1075;Eur.J.Pharm.Biopharm.50，47 - 60]。本課題從市場應(yīng)用實際出發(fā)，采用可操作性強的固體分散技術(shù)，解決氟比洛芬對乙酰氨基酚酯由于溶解性差引起的體內(nèi)生物利用度低的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供了一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。
[0007]本發(fā)明提供了氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體，該固體分散體由氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料組成；氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料的重量之比為1:1~1:20，該疏水性藥物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯可高效溶出；所述載體材料為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆188、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類中的一種或幾種混合物。
[0008]本發(fā)明中所涉及的非留體抗炎藥抗炎鎮(zhèn)痛協(xié)同前藥氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，可通過以下幾步完成。首先將氟比洛芬在無水條件下用二氯亞砜酰氯化，得到氟比洛芬酰氯；其次將氟比洛芬酰氯與對乙酰氨基酚按摩爾比1:1混合后進行酯化反應(yīng)。最后，通過無水乙醇對合成的產(chǎn)物進行重結(jié)晶純化。詳見合成路線圖(圖2)。同時，采用紅外光譜、核磁共振技術(shù)及高分辨質(zhì)譜進一步對該化合物進行結(jié)構(gòu)驗證，詳見紅外圖譜、核磁圖譜及高分辨質(zhì)譜圖(圖3-圖8)。
[0009]本發(fā)明中所述的全新化合物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的理化性質(zhì)測定結(jié)果見表I:
[0010]表1
[0011]
【權(quán)利要求】
1.氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體，其特征在于:該固體分散體由氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料組成； 氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料的重量之比為1:1~1:20 ； 所述載體材料為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆188、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類中的一種或幾種混合物。
2.權(quán)利要求1所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于:該固體分散體的制備方法為熱熔擠出法、溶劑熔融法、溶劑法中的一種。
3.按照權(quán)利要求2所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于:所述的熱熔擠出法工藝為:將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比1:1~1:20，混合均勻，置于熱熔擠出機中，設(shè)定擠出溫度為50~180°C，擠出物固化后，粉碎，過篩，即得固體分散體。
4.按照權(quán)利要求2所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于:所述的溶劑熔融法工藝為:取適量載體材料，在40~80°C水浴中加熱熔融，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯溶解于適量有機溶劑中，慢慢滴加至熔融態(tài)的載體材料中，攪拌，待有機溶劑揮干后，迅速移至低溫冰箱中冷凍固化并干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。
5.按照權(quán)利要求2所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于:所述的溶劑法工藝為:取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比為1:1~1:20混合，加入有機溶劑和少量純化水，40~80°C水浴，攪拌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分有機溶劑后，迅速移置低溫冰箱中冷凍I~48小時后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體?！?br> 6.按照權(quán)利要求4或5所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。
7.—種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體。
8.按照權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于:所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、口腔崩解制劑、腸溶制劑、緩/控釋制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于:所述片劑或膠囊劑的制備方法為將固體分散體粉碎后，加入適當(dāng)輔料，然后進行直接壓片或灌裝成膠囊； 所述的輔料為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮中一種或幾種混合物。
【文檔編號】A61K31/216GK103705466SQ201310414840
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月29日
【發(fā)明者】楊凌, 葛廣波, 鄒超, 寧靜, 洪沫, 王平 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所