瑞格列奈緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種日服1次的瑞格列奈緩釋制劑及其制備方法。它包括給比格犬口服單位劑量的固體緩釋制劑(含瑞格列奈3mg)，在服用后1.1至3.1小時(shí)該制劑給出平均最大血藥濃度120至300ng/mL，在服用12小時(shí)內(nèi)該制劑具有顯著的降血糖作用。該新穎口服制劑可實(shí)現(xiàn)瑞格列奈延遲釋放，獲得平穩(wěn)的血藥濃度；延長降血糖作用時(shí)間，減少服用次數(shù)，提高患者用藥順應(yīng)性。
【專利說明】瑞格列奈緩釋制劑及其制備方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及瑞格列奈的一種劑型，用于治療2型糖尿病的制劑及其制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】:糖尿病是一種由于體內(nèi)胰島素絕對或相對不足而導(dǎo)致的以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。正常人空腹血糖為3.5~5.5mmol.L_\當(dāng)空腹血糖高于7.0mmol.L—1或餐后隨機(jī)血糖高于11.1mmol.I/1時(shí)，可診斷為糖尿病。這種長期持久的高血糖，常常導(dǎo)致人體心腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞死等。目前，糖尿病及其并發(fā)癥己成為腫瘤和心腦血管疾病之外，嚴(yán)重威脅人民健康和生命安全的重大疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率正在以驚人的速度急劇增加，預(yù)計(jì)1995~2025年全球糖尿病發(fā)病率將增至3%~5%，達(dá)3億患者。[0003]瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一種新型口服降糖藥物，通過與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)胰島素分泌。
[0004]口服給藥后，瑞格列奈可通過胃腸道快速吸收。進(jìn)入血液循環(huán)后98%與血漿白蛋白結(jié)合，起效快，在人體內(nèi)約Ih后達(dá)峰值濃度，半衰期Ih左右，約經(jīng)4h基本代謝清除。瑞格列奈在體內(nèi)主要由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽ΙΒΙ(ΟΑΤΡΙΒΙ)攝取入肝臟，0ATP1B1基因多態(tài)性與瑞格列奈血藥濃度顯著相關(guān)，該轉(zhuǎn)運(yùn)體521T > C和388A > G位點(diǎn)突變對血藥濃度和AUC的影響較大。瑞格列奈在肝臟中主要通過細(xì)胞色素P450酶的同功異構(gòu)酶CYP3A4和CYP2C8代謝，代謝產(chǎn)物為二羧酸和醛糖酸，均無降糖活性，其中92%經(jīng)膽汁由消化道排出，8%經(jīng)腎排泄，僅有0.1%的原型經(jīng)尿排出。瑞格列奈不會在組織中蓄積，具有較好的安全性。
[0005]本發(fā)明采用粉末直接壓片技術(shù)制備瑞格列奈緩釋制劑，所制瑞格列奈緩釋片與普通片的AUC等效、Cfflax和Tmax不等效，緩釋片的Cmax降低、Tmax延長，具有明顯的緩釋效果。
[0006]
【發(fā)明內(nèi)容】
:本發(fā)明的目的是提供一種瑞格列奈緩釋制劑及其制備方法。
[0007]本發(fā)明提供了一種每日服用2次的瑞格列奈緩釋制劑，該制劑制備方法如下:
[0008](a)含有瑞格列奈3mg于組合物中，所述組合物選自:
[0009](I)至少一種活性成分，所述的瑞格列奈占所述劑型的1-2重量％ ；
[0010](2) 30-45重量％緩釋骨架材料和40-55重量％惰性稀釋劑；
[0011](b)采用粉末直接壓片技術(shù)使所述組合物成型以形成延長釋放的制劑。
[0012]本發(fā)明中骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、十八醇等。
[0013]本發(fā)明中稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。
[0014]本發(fā)明中酸性調(diào)節(jié)劑可提高瑞格列奈的溶解度，其特征在于選自檸檬酸、石酸中的一種或多種。
[0015]本發(fā)明中還包括潤滑劑和助流劑，它們可以改善壓片過程中粉末的流動(dòng)性及片劑的外觀。
[0016]本發(fā)明中制備方法，其特征在于按照處方量稱取瑞格列奈，骨架材料，稀釋劑，酸性調(diào)節(jié)劑，按等量遞增法混勻，再加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，全粉末直接壓片。[0017]本發(fā)明的一個(gè)目的提供了一種從實(shí)質(zhì)上改進(jìn)降血糖效果的方法。
[0018]本發(fā)明的另一目的是提供了一種能從實(shí)質(zhì)上改進(jìn)降血糖效果的配方。
[0019]本發(fā)明的另一目的是減少病人服藥次數(shù)，降低毒副作用、提高患者順應(yīng)性。
[0020]上述目的及其他目的可憑借本發(fā)明得以實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明涉及固體緩釋口服劑型，該劑型包括3mg瑞格列奈，其中劑型的體外釋放率(按照中國藥典2010年版二部附錄XD第一法，采用小杯法裝置，在50rpm下于100ml水質(zhì)緩沖溶液(pH在1.0~6.8)中37°C下測定)1小時(shí)后釋放的瑞格列奈為15%~20%，4小時(shí)后釋放了 50%~60%，12小時(shí)釋放了不少于85%，體外釋放率基本上是不依賴pH值的。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0021 ]圖1 為實(shí)施例1 瑞格列奈緩釋片在 pHl.0HCl (0_12h)和 pHl.0HCl (0_2h) -pH6.8 PBS(2-12h)中釋放曲線
[0022]圖2為實(shí)施例2瑞格列奈緩釋片在pHl.0HCl (0_12h)和pHl.0HCl (0_2h)-pH6.8PBS(2-12h)中釋放曲線
[0023]圖3為實(shí)施例3瑞格列奈緩釋片在pHl.0HCl (0_12h)和pHl.0HCl (0_2h)-pH6.8PBS(2-12h)中釋放曲線
[0024]圖4為瑞格列奈緩釋片和普通片在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線 圖5為瑞格列奈緩釋片和普通片在Beagle犬體內(nèi)的血糖濃度-時(shí)間曲線 【具體實(shí)施方式】:
[0025]實(shí)施例1
[0026]
瑞格列奈緩釋片mg/片
瑞格列奈3mg
HPMC K100LV80mg
Flowlac 100IOOmg
酒石酸30mg
硬脂酸鎂2mg
微粉硅膠3mg
[0027]實(shí)施例1-實(shí)施例3瑞格列奈緩釋片制備工藝:
[0028]按照處方量稱取瑞格列奈，骨架材料，稀釋劑，酸性調(diào)劑劑，按等量遞增法混合，過60目篩充分混勻后再加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，全粉末直接壓片，片子硬度為6~8kg.cm 2。
[0029]實(shí)施例1-實(shí)施例3瑞格列奈緩釋片釋放度的測定方法:
[0030]根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄XD第一法，采用小杯法裝置，將瑞格列奈緩釋片置于小杯中，分別以IOOmL經(jīng)脫氣的0.1mol.L_1鹽酸溶液和0.1mol.L—1鹽酸溶液(O~2h)，pH6.8PBS (2~12h)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，溫度為(37±0.5) °C，分別在lh，2h，4h,8h, 10h, 12h取釋放介質(zhì)5mL,同時(shí)補(bǔ)充等量同溫新鮮介質(zhì),經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液20pL注入高效液相色譜儀，243nm處測定其峰面積；另精密稱取對照品適量，同法測定，計(jì)算其累積釋放百分率。
[0031]實(shí)施例1中瑞格列奈緩釋片釋放曲線見圖1，表明包含1.4%瑞格列奈，36.7%HPMC K100LV，45.9%噴霧干燥乳糖，13.8%酒石酸，0.9%硬脂酸鎂，1.4%微粉硅膠具有良好的緩釋效果。
[0032]實(shí)施例2
[0033]
瑞格列奈緩釋片mg/片
瑞格列奈3mg
HPMC K100LV80mg
噴霧干燥乳糖80mg
酒石酸30mg
硬脂酸鎂2mg
微粉硅膠3mg
[0034]實(shí)施例2中瑞格列 奈緩釋片釋放度見圖2，表明包含1.5%瑞格列奈，40.4% HPMCK100LV, 40.4 %噴霧干燥乳糖，15.2 %酒石酸，1.0 %硬脂酸鎂，1.5 %微粉硅膠釋放情況良好。
[0035]實(shí)施例3
[0036]
瑞格列奈緩釋片mg/片
瑞格列奈3mg
HPMC K100LV60mg
Flowlac 100IOOmg
梓檬酸30mg
硬脂酸鎂2mg
微粉硅膠3mg
[0037]實(shí)施例3中瑞格列奈緩釋片釋放度見圖3，表明包含1.5%瑞格列奈，30.3% HPMCK100LV,50.5%噴霧干燥乳糖，15.2%檸檬酸，1.0 %硬脂酸鎂，1.5%微粉硅膠釋放較快且完全。
[0038]下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù):
[0039]選擇六條平均體重為(12.0 ±2.0) kg的雄性Beagle犬作為受試動(dòng)物。隨機(jī)雙交叉口服本發(fā)明的瑞格列奈緩釋片I片(每片含瑞格列奈3mg，受試制劑，實(shí)施例3方法制備)和江蘇豪森公司的瑞格列奈普通片6片(每片含瑞格列奈0.5mg，參比制劑)。服藥前禁食12h。于早晨8點(diǎn)空腹給藥，給藥前抽取空白血。受試和參比制劑組均于0.25、0.5、1、1.5、
2、3、4、6、8、12、16、24、取上肢靜脈血3ml置肝素抗凝管內(nèi)，4000rpm離心lOmin，取上層血漿，置-70°C冷凍保存?zhèn)溆?。[0040]血漿樣品處理:取含藥血漿200 μ L于塑料離心管中，加入內(nèi)標(biāo)溶液50 μ L，渦旋30s混勻，加入乙腈600 μ L,潤旋lmin, 12000rpm離心IOmin,取上清液10 μ L進(jìn)樣，采用LC-MS/MS測定樣品含量。
[0041]受試制劑和參比制劑中瑞格列奈在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線分別見圖4。
[0042]體內(nèi)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的瑞格列奈緩釋片與市售片相比，Cmax顯著降低、Tmax顯著延長，相對生物利用度為111.7±13.1%，瑞格列奈能達(dá)到緩釋效果。
[0043]下面是部分本發(fā)明制劑的藥效學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù):
[0044]將20 μ L血漿與2mL葡萄糖試劑盒工作液充分混勻，置于37°C水浴中反應(yīng)15min。顯色后，在505nm波長處，讀取樣本管的吸光度值，與校準(zhǔn)品的吸光度值相比，計(jì)算血漿中葡萄糖濃度濃度。
[0045]服用受試制劑和參比制劑后，Beagle犬體內(nèi)的血糖濃度-時(shí)間曲線分別見圖5。
[0046]藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明， 本發(fā)明的瑞格列奈緩釋片與市售片相比具有更持久的降血糖效果O
【權(quán)利要求】
1.一種每日服用I次的瑞格列奈緩釋制劑，該制劑制備方法如下: (a)含有瑞格列奈3mg于組合物中，所述組合物選自: (1)至少一種活性成分，所述的瑞格列奈占所述劑型的1-2重量％； (2)30-45重量％的緩釋骨架材料和40-55重量％的惰性稀釋劑； (b)采用粉末直接壓片技術(shù)使所述組合物成型以形成延長釋放的制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑中，其骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、十八醇等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑其稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于進(jìn)一步包括酸性調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酸性調(diào)節(jié)劑，其特征在于選自檸檬酸、酒石酸中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于按照處方量稱取瑞格列奈，骨架材料，稀釋劑，酸性調(diào)節(jié)劑，按等量遞增法混勻，再加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，全粉末直接壓片。`
【文檔編號】A61K9/22GK103565768SQ201310418028
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】尹莉芳, 吳蒙蒙, 黃師婧, 王廣基, 朱春莉, 顧念 申請人:中國藥科大學(xué)