一種依托考昔的晶型及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種依托考昔的晶型，所述晶型使用Cu-Ka輻射、以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜在8.30、8.56、15.14、17.00、17.14、17.78、18.82、21.62、22.34、22.78、23.38、23.64、27.02、27.48、28.58和30.18處具有衍射峰。還提供了制備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在制備用于治療急性期或慢性期骨關節(jié)炎、或急性痛風性關節(jié)炎的藥物中的應用。
【專利說明】一種依托考昔的晶型及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于自身免疫調(diào)節(jié)藥物【技術領域】，涉及依托考昔的一種晶型。具體地，本發(fā) 明涉及一種依托考昔的晶型，制備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合 物，以及該晶型在制備用于治療急性期或慢性期骨關節(jié)炎、或急性痛風性關節(jié)炎的藥物中 的應用。

【背景技術】
[0002] 痛風性關節(jié)炎是嘌呤代謝障礙、血尿酸增高所致反復發(fā)作的關節(jié)炎癥。人體尿酸 是由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤分解而來。尿酸的生成增 多和排泄的減少都可使尿酸蓄積而產(chǎn)生高尿酸血癥。尿酸鹽沉積于關節(jié)、關節(jié)周圍組織和 皮下組織，引起關節(jié)炎的反復發(fā)作，有急性紅、腫、劇痛，逐漸產(chǎn)生骨與關節(jié)破壞、畸形、關節(jié) 強直和功能障礙。痛風可有原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性痛風可與遺傳因素有關。繼發(fā)性 痛風可發(fā)生于腎功能減退，尿酸排泄減少患者；也可發(fā)生于白血病、骨髓瘤以及惡性腫瘤經(jīng) 化療、放療后核酸分解增多的患者。
[0003] 臨床表現(xiàn)：
[0004] 1、原發(fā)性痛風多發(fā)生于40歲以上男性，女性少見，約占5%。部分病人有家族史。
[0005] 2、無癥狀期，僅有高血尿酸。血尿酸增高至關節(jié)癥狀發(fā)作時間可達數(shù)年。
[0006] 3、急性發(fā)作期：常于夜間突然發(fā)作，首先發(fā)生于第一跖趾關節(jié)，劇痛，于數(shù)小時內(nèi) 達到頂點，明顯腫脹發(fā)紅，壓痛明顯，功能障礙?？砂橛邪l(fā)熱，高達38?39°C。乏力、厭食、 頭痛等癥狀。經(jīng)1?2周后癥狀緩解，間歇數(shù)月至數(shù)年后復發(fā)。其他關節(jié)趾、拇指、掌指關 節(jié)、踝、腕、膝、肩等也可發(fā)生。飲酒、暴食、疲勞、創(chuàng)傷或精神刺激等均可誘發(fā)關節(jié)炎發(fā)作。
[0007] 4、慢性關節(jié)炎期：關節(jié)炎頻繁發(fā)作，間歇期變短、關節(jié)腫脹、關節(jié)骨端破壞和增生 而致畸形。于耳廓或關節(jié)部位出現(xiàn)痛風石。位于皮下，呈淡黃色之結節(jié)。痛風石破潰時可 流出石灰狀物，竇道難以愈合，可繼發(fā)化膿性感染。約10?20%病人發(fā)生尿酸鹽結石，并可 引起血尿、腎絞痛癥狀?？砂l(fā)生高血壓、冠心病等并發(fā)癥。
[0008] 骨關節(jié)炎（osteoarthritis)系由于老年或其他原因如創(chuàng)傷、關節(jié)的先天性異常、 關節(jié)畸形等引起關節(jié)軟骨的非炎癥性退行性變及關節(jié)邊緣骨贅形成，臨床可產(chǎn)生關節(jié)疼 痛、活動受限和關節(jié)畸形等癥狀。常用同義詞很多，如骨關節(jié)病，退行性關節(jié)病，老年性關節(jié) 炎，肥大性關節(jié)炎等。軟骨的退行性變可能自20歲后期即已開始，在50歲以上人群中，大 多能在X線片上顯示骨關節(jié)炎的表現(xiàn)。病變在女性往往較男性更為突出，多累及手指關節(jié)， 膝、髖、脊柱等，是影響老年人活動的最常見原因。
[0009] 依托考昔，英文名為Etoricoxib,其化學結構式如下：
[0010]

【權利要求】
1. 一種依托考昔的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、以2 0角度表示的X 射線粉末衍射圖譜在 8. 30、8. 56、15. 14、17. 00、17. 14、17. 78、18. 82、21. 62、22. 34、22. 78、 23. 38、23. 64、27. 02、27. 48、28. 58 和 30. 18 處具有衍射峰。
2. 根據(jù)權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型以KBr壓片法測得的紅外吸 收光譜在 3057011^3038011^3007011^2926011^1598011^1563011^1425011^1309011^ 1188011^1153011^1117011^778011^770011^7340^1 和 719CHT1 有特征性譜帶。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的DSC吸熱轉變?yōu)?35? 140°C ;優(yōu)選地，所述晶型的熔點為135?139°C。
4. 根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、 以2 0角度表示的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型以KBr壓片法測 得的紅外吸收光譜基本如圖3所示；優(yōu)選地，所述晶型的差示掃描量熱分析圖基本如圖4所 /_J、i 〇
6. -種制備權利要求1至5中任一項所述的依托考昔的晶型的方法，其特征在于，該方 法包括： (1) 將依托考昔溶于乙酸乙酯，加熱、回流、過濾，得到濾液； (2) 將步驟（1)得到的濾液在攪拌下緩慢降溫至20?30°C，析晶，過濾，得到所述晶型。
7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟（1)中，所述依托考昔與乙酸乙酯 的重量體積比為1:2. 5?3. 5。
8. -種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1至5中任一 項所述的依托考昔的晶型或按照權利要求6或7所述的方法而制備的依托考昔的晶型。
9. 根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服給藥制劑； 優(yōu)選地，所述口服給藥制劑選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或糖漿劑； 更優(yōu)選地，所述片劑選自速釋片、咀嚼片、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，所述膠 囊劑選自硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或腸溶膠囊，所述顆粒劑選自混懸顆粒、泡騰 顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆?；蚩蒯岊w粒。
10. 根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為外用制劑；優(yōu) 選地，所述外用制劑選自凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑或貼劑。
11. 權利要求1至5中任一項所述的依托考昔的晶型或按照權利要求6或7所述的方 法而制備的依托考昔的晶型在制備用于治療急性期或慢性期骨關節(jié)炎、或急性痛風性關節(jié) 炎的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/02GK104418799SQ201310423071
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權日:2013年9月3日
【發(fā)明者】梅林雨, 鄭志超, 王杏林, 高晶, 羅振福 申請人:天津藥物研究院