一種石杉?jí)A甲微乳型巴布劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種石杉?jí)A甲微乳型巴布劑，它主要由藥物貯庫(kù)層、無(wú)紡布背襯層及防粘層組成；其中，藥物貯庫(kù)層置于無(wú)紡布背襯層和防粘層之間，藥物貯庫(kù)層包括石杉?jí)A甲、油、表面活性劑、助表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、巴布劑水性基質(zhì)和蒸餾水；本發(fā)明中，石杉?jí)A甲以微乳的形態(tài)均勻分散于巴布劑水性基質(zhì)中，并輔以透皮吸收促進(jìn)劑。與聚丙烯酸酯為基質(zhì)的骨架型石杉?jí)A甲緩釋貼片相比，石杉?jí)A甲微乳型巴布劑克服了以下重大的缺陷，并減少對(duì)稀缺植物的開(kāi)采：1.減少刺激性；2.降低毒性；3.提高滲透速率；4.節(jié)約稀缺資源。
【專利說(shuō)明】—種石杉?jí)A甲微乳型巴布劑
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種治療早老性癡呆癥的節(jié)約稀缺資源安全高效石杉?jí)A甲微乳型巴布劑。
【背景技術(shù)】
[0002]德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer首先對(duì)早老性癡呆癥(AD)進(jìn)行描述:一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)性病變，病理以神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡為特征，臨床主要表現(xiàn)為記憶障礙、認(rèn)知障礙、人格改變等。
[0003]當(dāng)前，世界人口已進(jìn)入老齡化階段，AD的發(fā)病率日益上升，全世界約有2000萬(wàn)人受此病的困擾。據(jù)最新資料統(tǒng)計(jì)，AD的死亡率僅次于心臟病、癌癥及中風(fēng)，列第四位。該病的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，據(jù)我國(guó)調(diào)查，AD發(fā)病率60-69歲為1%-2%，70-79歲為4%_8%。這嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量，因此臨床上迫切需要安全、有效、使用方便的新藥。
[0004]目前，臨床治療AD主要方法為:(I)對(duì)癥治療:對(duì)AD引起的各種精神癥狀，如嗜睡、抑郁、焦慮等進(jìn)行治療。常選擇抗精神病藥物、抗抑郁藥和抗焦慮藥，如氯丙嗪、地西泮等。但是此類藥物副作用大，有時(shí)甚至使病情惡化。(2)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子療法:該營(yíng)養(yǎng)因子為一些促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)，它通過(guò)刺激神經(jīng)細(xì)胞合成所必須的神經(jīng)介質(zhì)產(chǎn)生作用。但由于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)法迅速的進(jìn)入靶部位，影響療效。(3)乙酰膽堿替代療法:包括乙酰膽堿前體、膽堿受體激活劑和膽堿酯酶抑制劑。乙酰膽堿前體為膽堿和膽堿酯酶，其主要目的是增加乙酰膽堿的合成，但兩者療效均不顯著。膽堿受體激活劑由于無(wú)選擇性的激活Ml和M2受體，長(zhǎng)時(shí)間激活M2受體會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿釋放的抑制，其療效遠(yuǎn)不如膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑是當(dāng)前治療AD最有效的藥物之一，第一代膽堿酯酶抑制劑主要有毒扁豆堿、四氫氨基吖啶，其中四氫氨基吖啶是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑。但上述膽堿酯酶抑制劑副作用較大，因此極需選擇一種副作用較小，并極易通過(guò)血腦屏障的高活性膽堿酯酶抑制劑。
[0005]石杉?jí)A甲是浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院與上海藥物研究所協(xié)作研發(fā)的高效膽堿酯酶抑制劑，為提取自中藥千層塔的新型石松生物堿?；瘜W(xué)名為；(5R，9R，11Ε)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(B)吡啶-2 (IH)酮，相對(duì)分子量為242.32，具有可透入血腦屏障的優(yōu)點(diǎn)。研究證明，石杉?jí)A甲的作用機(jī)理系通過(guò)抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，提高乙酰膽堿水平而發(fā)揮作用。其顯著的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)與記憶具有相關(guān)的大腦皮質(zhì)及海馬的抑制膽堿酯酶作用明顯強(qiáng)于其它腦區(qū)，持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)小時(shí)。近年臨床應(yīng)用證明，石杉?jí)A甲對(duì)改善中老年記憶障礙有明顯的作用，是當(dāng)前治療AD最有效的藥物之一。其片劑和膠囊已被批準(zhǔn)上市。
[0006]因AD治療周期較長(zhǎng)，長(zhǎng)期口服不便，且對(duì)肝功能有一定影響。另外，還常出現(xiàn)因病人記憶下降重服漏服的情況。為此，本申請(qǐng)發(fā)明人研制了用于AD治療的石杉?jí)A甲緩釋貼片(臨床批件號(hào):2004L04806)，每次給藥維持3-4天。但是，石杉?jí)A甲緩釋貼片為骨架型經(jīng)皮釋藥系統(tǒng)，藥物均勻分散在高分子膠粘骨架中，受到角質(zhì)層屏障的影響，藥物經(jīng)皮滲透量有限，需加入相當(dāng)過(guò)量的藥物來(lái)驅(qū)動(dòng)，才能達(dá)到有效治療量，另外千層塔生長(zhǎng)環(huán)境苛刻，野生資源極其匱乏，價(jià)格非常昂貴。因此，石杉?jí)A甲緩釋貼片尚存在生物利用度低、成本高等缺點(diǎn)，故急需尋找一種更優(yōu)秀的給藥系統(tǒng)，來(lái)提高藥物的利用率，減少對(duì)稀缺資源的開(kāi)采。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，采用藥物微乳化技術(shù)與巴布劑相結(jié)合的方式，提供一種石杉?jí)A甲微乳型巴布劑。
[0008]本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的:一種石杉?jí)A甲微乳型巴布劑，它主要由藥物貯庫(kù)層、無(wú)紡布背襯層及防粘層組成；其中，藥物貯庫(kù)層置于無(wú)紡布背襯層和防粘層之間，藥物貯庫(kù)層包括石杉?jí)A甲、油、表面活性劑、助表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、巴布劑水性基質(zhì)和蒸餾水；將0.01-0.1質(zhì)量份石杉?jí)A甲溶入1-20質(zhì)量份油中，再加入1-10質(zhì)量份表面活性劑和0.1-10質(zhì)量份助表面活性劑，攪拌混合為含藥內(nèi)相；在室溫下，邊攪拌邊滴加5-50質(zhì)量份蒸餾水到含藥內(nèi)相中，攪拌至澄清透明，得石杉?jí)A甲微乳；取5-20質(zhì)量份吸收促進(jìn)劑為A相，取20-60質(zhì)量份巴布劑親水性基質(zhì)和20-40質(zhì)量份蒸餾水混合為B相，將A相和B相混合，攪拌10-30分鐘后，加入0.05-20質(zhì)量份石杉?jí)A甲微乳，100-300r.mirT1攪拌1-3小時(shí)，脫氣，涂布在無(wú)紡布背襯層上，用防粘層覆蓋后，切片，密封包裝，即得石杉?jí)A甲微乳型巴布劑。
[0009]本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明石杉?jí)A甲微乳型巴布劑中，石杉?jí)A甲以微乳的形態(tài)均勻分散于巴布劑水性基質(zhì)中，并輔以透皮吸收促進(jìn)劑。與聚丙烯酸酯為基質(zhì)的骨架型石杉?jí)A甲緩釋貼片相比，石杉?jí)A甲微乳型巴布劑克服了以下重大的缺陷，并減少對(duì)稀缺植物的開(kāi)采:1.減少刺激性:早老性癡呆患者需長(zhǎng)期用藥，皮膚將長(zhǎng)時(shí)間暴露于骨架材料聚丙烯酸酯，部分人體皮膚會(huì)產(chǎn)生一定的刺激，造成過(guò)敏、皮膚搔癢等癥狀，而微乳型巴布劑采用和皮膚親和性更強(qiáng)的賦形劑作為基質(zhì)，刺激性較少；2.降低毒性:緩釋貼片制備中，骨架材料需用有機(jī)溶劑溶解，雖采用烘箱揮發(fā)大部分，但仍有部分殘留，對(duì)皮膚及機(jī)體可產(chǎn)生毒性，而微乳型巴布劑無(wú)有機(jī)溶劑的加入；3.提高滲透速率:人離體皮膚滲透速率從300Pg/10cm2.d提高至400Pg/10c`m2.d以上；4.節(jié)約稀缺資源:提取石杉?jí)A甲的原植物千層塔生長(zhǎng)環(huán)境苛刻，野生資源極其匱乏，致使價(jià)格昂貴，微乳型巴布劑通過(guò)大幅度提高透皮滲透速率，減少石杉?jí)A甲的用量，達(dá)到治療劑量，從而減少稀缺野生資源的開(kāi)采。
[0010]
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0011]圖1相同劑量的石杉?jí)A甲微乳型巴布劑(實(shí)施I處方)和緩釋貼片人離體皮膚滲透速率比較圖。
具體實(shí)施例
[0012]本發(fā)明石杉?jí)A甲微乳型巴布劑主要由藥物貯庫(kù)層、無(wú)紡布背襯層及防粘層組成。其中，藥物貯庫(kù)層置于無(wú)紡布背襯層和防粘層之間，藥物貯庫(kù)層包括石杉?jí)A甲、油、表面活性劑、助表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、巴布劑水性基質(zhì)和蒸餾水。將0.01-0.1質(zhì)量份石杉?jí)A甲溶入1-20質(zhì)量份油中，再加入1-10質(zhì)量份表面活性劑和0.1-10質(zhì)量份助表面活性劑，攪拌混合為含藥內(nèi)相；在室溫下，邊攪拌邊緩慢滴加5-50質(zhì)量份蒸餾水到含藥內(nèi)相中，攪拌至澄清透明，即得透明石杉?jí)A甲微乳；取5-20質(zhì)量份吸收促進(jìn)劑為A相，取20-60質(zhì)量份巴布劑親水性基質(zhì)和20-40質(zhì)量份蒸餾水混合為B相，將A相和B相混合，攪拌10-30分鐘后，加入0.05-20質(zhì)量份石杉?jí)A甲微乳，100-300r.mirT1攪拌1_3小時(shí)，脫氣，涂布在無(wú)紡布背襯層上，用防粘層(如防粘紙)覆蓋，切成小片，密封包裝即得石杉?jí)A甲微乳型巴布劑。
[0013]所述吸收促進(jìn)劑為下述的一種或幾種:月桂氮卓酮、1-2-丙二醇、油酸、PEG400、肉豆蘧酸異丙酯、正十二醇、正辛醇、甘油、桉樹(shù)腦、薄荷腦、冰片。
[0014]所述的表面活性劑為下述的一種或幾種:吐溫-80、司盤(pán)-20、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、豆磷脂、普朗尼克F-68、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
[0015]所述的助表面活性劑為下述的一種或多種:乙醇、聚氧乙烯-8-辛酸甘油酯、正丙醇、異丁醇、1-辛醇、聚甘油脂肪酸酯。
[0016]所述的巴布劑水性基質(zhì)為下述的一種或幾種:卡波姆、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、海藻酸鈉、甲基纖維素。所述的卡波姆為卡波姆934、940、941、U10。
[0017]所述油為下述的一種或幾種:花生油、蓖麻油、橄欖油、油酸酯、亞油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、亞油酸。
[0018]所述的石杉?jí)A甲微乳的粒徑為Ι-lOOnm,優(yōu)選為10_70nm。
[0019]以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本專利，本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明。任何本發(fā)明作出的改進(jìn)和變化，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020]實(shí)施例1:制備石杉?jí)A`甲微乳型巴布劑 石杉?jí)A甲0.1g 花生油 IOg 聚氧乙烯氫化蓖麻油 IOg
泊洛沙姆5g
聚乙二醇硬脂酸酯5g
聚乙二醇4005g
1-2丙二醇5g
甘油5g
月桂氮卓酮7g
卡波姆UlO30g
聚維酮8g
羧甲基纖維素鈉20g
甘羥鋁5g
蒸餾水300ml
將石杉?jí)A甲溶入花生油中，再加入聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯，攪拌混合為含藥內(nèi)相。在室溫下采用恒溫磁力攪拌器邊攪拌邊緩慢滴加水到含藥內(nèi)相中，以SOOr.min—1恒速攪拌至澄清透明，制得透明石杉?jí)A甲微乳100g。取聚乙二醇400、1_2丙二醇、甘油、月桂氮卓酮，混合作為A相；取卡波姆U10、聚維酮、羧甲基纖維素鈉與蒸餾水混合，作為B相,將A和B相混合,攪拌(200r.mirT1) 15分鐘后,加入IOg石杉?jí)A甲微乳，200r.mirT1攪拌2小時(shí)，脫氣，涂布，用防粘紙覆蓋，切成IOcmX IOcm的小片，密封包裝即得含量為20mg.1OOcnT2的巴布劑。
[0021]實(shí)施例2:制備石杉?jí)A甲微乳型巴布劑 石杉?jí)A甲0.1g 蓖麻油 20g 泊洛沙姆 IOg 卵磷脂 4g 普朗尼克F-68 2g 吐溫-80 8g 聚乙二醇400 5g 月桂氮卓酮 IOg 油酸 IOg 甘油 6g 卡波姆934 25g 聚丙烯酸鈉 15g 西黃蓍膠 IOg 甘羥鋁 6g 蒸餾水 350ml
將石杉?jí)A甲、蓖麻油、泊洛沙姆、卵磷脂、吐溫-80、普朗尼克F-68，攪拌混合為含藥內(nèi)相。在室溫下采用恒溫磁力攪拌器邊攪拌邊緩慢滴加水到含藥內(nèi)相中，以300r.mirT1恒速攪拌至澄清透明，制得透明石杉?jí)A甲微乳150g。取聚乙二醇400、月桂氮卓酮、油酸、甘油，混合作為A相；取卡波姆934、聚丙烯酸鈉、西黃蓍膠混合，作為B相，將A和B相混合，攪拌(200r.mirT1) 20分鐘后,加入5g石杉?jí)A甲微乳,200r.mirT1攪拌2小時(shí),脫氣,涂布,用防粘紙覆蓋，切成IOcmXlOcm的小片，密封包裝即得含量為3mg.1OOcnT2的巴布劑。
[0022]實(shí)施例3:石杉?jí)A甲微乳型巴布劑人離體皮膚透皮滲透速率研究
采用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行皮膚滲透試驗(yàn)，將皮膚固定在擴(kuò)散池池口，角質(zhì)層向外，將相同劑量的石杉?jí)A甲微乳型巴布劑(實(shí)施I處方)或緩釋貼片貼敷于角質(zhì)層上，接受介質(zhì)是質(zhì)量百分比為40%聚乙二醇400生理鹽水溶液，池口有效面積約為3.1cm2，用磁粒以400r.mirT1的速度攪拌，擴(kuò)散池用水浴夾套37°C恒溫，分別于規(guī)定時(shí)間取樣，取樣后加入等量的接受液。用HPLC測(cè)定滲透液中石杉?jí)A甲的濃度。以不同時(shí)間的累積滲透量Q對(duì)時(shí)間t作圖，計(jì)算藥物的皮膚滲透速率。
[0023]HPLC方法為:色譜柱KromasiI C18(250mmX4.6mm, 5Mm);甲醇與體積百分比濃度為
0.02%的三乙醇胺溶液按體積比60:40混合，組成流動(dòng)相；流速1ml.mirT1 ;檢測(cè)波長(zhǎng)313nm ；柱溫30°C ;進(jìn)樣量20μ1。理論塔板數(shù)按石杉?jí)A甲計(jì)算應(yīng)不低于3000，石杉?jí)A甲與其他組分可基線分離，不干擾測(cè)定，標(biāo)準(zhǔn)曲線為:Y=19487X-973，r=0.9996，定量限為5ng.ml—1。
[0024]石杉?jí)A甲經(jīng)人離體皮膚的滲透速率-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1，從圖1可見(jiàn)，石杉?jí)A甲微乳型巴布劑和緩釋貼片給藥后，石杉?jí)A甲的皮膚滲透速率緩慢上升，于12-24h達(dá)到最大，微乳型巴布劑透皮滲透速率達(dá)到1.88Pg.cm_2.IT1,明顯大于緩釋貼片(1.3Pg.cm_2.IT1),在48h以后緩慢下降，但在72h內(nèi)仍較為平穩(wěn)。 [0025]上述實(shí)施例用來(lái)解釋說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明作出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種石杉?jí)A甲微乳型巴布劑，其特征在于，它主要由藥物貯庫(kù)層、無(wú)紡布背襯層及防粘層組成；其中，藥物貯庫(kù)層置于無(wú)紡布背襯層和防粘層之間，藥物貯庫(kù)層包括石杉?jí)A甲、油、表面活性劑、助表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、巴布劑水性基質(zhì)和蒸餾水；將0.01-0.1質(zhì)量份石杉?jí)A甲溶入1-20質(zhì)量份油中，再加入1-10質(zhì)量份表面活性劑和0.1-10質(zhì)量份助表面活性劑,攪拌混合為含藥內(nèi)相；在室溫下,邊攪拌邊滴加5-50質(zhì)量份蒸餾水到含藥內(nèi)相中，攪拌至澄清透明，得石杉?jí)A甲微乳；取5-20質(zhì)量份吸收促進(jìn)劑為A相，取20-60質(zhì)量份巴布劑親水性基質(zhì)和20-40質(zhì)量份蒸餾水混合為B相，將A相和B相混合，攪拌10-30分鐘后，加入0.05-20質(zhì)量份石杉?jí)A甲微乳，100-300r.mirT1攪拌約1_3小時(shí)，脫氣，涂布在無(wú)紡布背襯層上，用防粘層覆蓋后，切片，密封包裝，即得石杉?jí)A甲微乳型巴布劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的巴布劑，其特征在于，所述吸收促進(jìn)劑為下述的一種或幾種:月桂氮卓酮、1-2-丙二醇、油酸、PEG400、肉豆蘧酸異丙酯、正十二醇、正辛醇、甘油、桉樹(shù)腦、薄荷腦、冰片。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的巴布劑，其特征在于，所述表面活性劑為下述的一種或幾種:吐溫-80、司盤(pán)-20、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、豆磷脂、普朗尼克F-68、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的巴布劑，其特征在于，所述助表面活性劑為下述的一種或多種:乙醇、聚氧乙烯-8-辛酸甘油酯、正丙醇、異丁醇、1-辛醇、聚甘油脂肪酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的巴布劑，其特征在于，所述巴布劑基質(zhì)為下述的一種或幾種:卡波姆、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、海藻酸鈉、甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)5所述的巴布劑，其特征在于，所述卡波姆為卡波姆934、940、941、U10。
7.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)5所述的巴布劑，其特征在于，所述油為下述的一種或幾種:花生油、蓖麻油、橄欖油、油酸酯、亞油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、亞油酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的巴布劑，其特征在于，所述的含藥微乳粒徑為Ι-l00nm，優(yōu)選為 10-70nm。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103462940SQ201310423775
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】張望剛, 王俏, 俞文英, 湯湛, 陳國(guó)神 申請(qǐng)人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院