一種帕瑞昔布鈉凍干組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種帕瑞昔布鈉凍干組合物，由帕瑞昔布鈉、磷酸鹽緩沖劑組成，所述帕瑞昔布鈉凍干組合物由含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液經(jīng)冷凍干燥制得，通過預(yù)凍、升華、干燥等步驟，制備得到穩(wěn)定性高地帕瑞昔布鈉凍干組合物。本發(fā)明提供的帕瑞昔布鈉凍干組合物的冷凍干燥工藝具有工藝簡單，易于工業(yè)化的優(yōu)點；制得的帕瑞昔布鈉凍干組合物殘留水分更低，產(chǎn)品穩(wěn)定性更佳；同時復(fù)溶時間短、復(fù)溶溶液澄清；產(chǎn)品外觀性狀均一，X射線粉末衍射圖譜顯示得到的凍干組合物為無定形成品等特點。
【專利說明】一種帕瑞昔布鈉凍干組合物
[0001]發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地為藥物制劑領(lǐng)域，更具體地涉及一種帕瑞昔布鈉凍干組合物。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]帕瑞昔布鈉化學(xué)名為:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式-1所示。
[0005]式-1
帕瑞昔布鈉是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，可用于手術(shù)后疼痛的短期治療，具有理想的水溶性理化性質(zhì)。
[0006]帕瑞昔布鈉為伐地昔布的前體藥物，容易水解為伐地昔布，而伐地昔布水中溶解較差，所以在藥品生產(chǎn)過程中，注射用帕瑞昔布鈉凍干制劑需嚴(yán)格控制水分，避免造成明顯水解，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。
[0007]
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供了一種利用改善的帕瑞昔布鈉凍干組合物制備方法獲得的帕瑞昔布鈉凍干組合物，該組合物不僅產(chǎn)品形態(tài)好，而且水分含量低，可以避免產(chǎn)品中水解的產(chǎn)生，增加其穩(wěn)定性。
[0009]本發(fā)明提供了一種帕瑞昔布鈉凍干組合物，由帕瑞昔布鈉、磷酸鹽緩沖劑組成，所述帕瑞昔布鈉凍干組合物由含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液經(jīng)冷凍干燥制得，其具體的冷凍干燥步驟如下:
(a)預(yù)凍:將所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液在2小時內(nèi)降溫至-15°(T-20°C，開始溫差振蕩冷凍，溫差振蕩的溫度范圍為-15°(T-20°C，時間20分鐘~I小時，然后再降溫至-40°(T-60°C，保溫2小時以上；
(b)升華:抽真空至110-130帕，將步驟(a)所得制品溫度2小時內(nèi)升溫至_5°(T5°C，保溫5飛小時；將箱內(nèi)真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩f 2小時；
(c)干燥:將步驟(b)所得制品逐漸升溫至35~45°C，保溫6小時以上。
[0010]進(jìn)一步地，所述冷凍干燥的步驟(a)中獨立地，任意地優(yōu)選以下一個或多個優(yōu)選條件:
含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液在I小時內(nèi)降溫至-17°(T-19°C ；
和/或
溫差振蕩的時間為20~30分鐘；
和/或
溫差振蕩冷凍后再降溫至-40°(T-50°C，并保溫2~3小時。[0011]進(jìn)一步地，我們公開了所述冷凍干燥的步驟(b)中，抽真空至120帕，將步驟(a)所得制品溫度2小時內(nèi)升溫至0°C，保溫5飛小時；將箱內(nèi)真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩廣2小時。
[0012]更進(jìn)一步地，我們還公開了所述冷凍干燥的步驟(C)中，將步驟(b)所得制品逐漸升溫至35~45°C，保溫6~8小時。
[0013]同時，我們還進(jìn)一步公開了所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液中帕瑞昔布鈉濃度優(yōu)選地為l(T46mg/mL，更優(yōu)選地為2(T23mg/mL。
[0014]所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液的pH優(yōu)選地為8.0-8.3，更優(yōu)選地為8.1-8.2。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液的配制方法為:
(1)將磷酸氫二鈉加入配液總體積60%~90%的注射用水中，優(yōu)選為70%~85%的注射用水，更優(yōu)選為約80%的注射用水，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8.0-8.3，得輔料溶液；
所述磷酸氫二鈉優(yōu)選地為無水磷酸氫二鈉和/或磷酸氫二鈉水合物；以無水磷酸氫二鈉計算時，磷酸氫二鈉與帕瑞昔布鈉的質(zhì)量比優(yōu)選地為(1.35~1.5): (20^23);所述磷酸氫二鈉水合物優(yōu)選地為磷酸氫二鈉七水合物；
(2)將帕瑞昔布鈉加入輔料溶液中，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為
8.0-8.3，優(yōu)選地為8.1-8.2，用注射用水定容至配液總體積；
(3)步驟(2)所得溶液0.22 μ m濾膜無菌過濾得所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液。
[0015]進(jìn)一步優(yōu)選地所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液灌裝于藥用容器冷凍干燥，每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質(zhì)量為2f43mg ;更優(yōu)選地每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質(zhì)量為21.18mg或42.36mg ；
優(yōu)選地所述注射用水的水溫不高于40°C。
[0016]這里配液總體積根據(jù)不同的制備需要可以是任意的合適的體積，例如10ml、lOOOmLUOOLUO, 000L等均可以作為配液總體積。
[0017]本發(fā)明中所述藥用容器優(yōu)選為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋的琥珀色或無色的玻璃藥瓶或任何適用于即時使用系統(tǒng)的琥珀色或無色容器。本發(fā)明中所述藥用容器包括但不限于安瓿或西林瓶，優(yōu)選地為西林瓶。
[0018]特別地，我們優(yōu)選地所述帕瑞昔布鈉凍干組合物中殘留水分質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不高于1%。
[0019]所述凍干步驟的步驟(a)是預(yù)凍步驟，目的是將溶液中的自由水固化，是一個恒壓降溫過程，在該階段可以固化產(chǎn)品，以便在真空下進(jìn)行升華。如果制品沒有凍實，則在升華工序進(jìn)行抽真空時，會造成噴瓶，產(chǎn)品不能形成良好的凍型，如果預(yù)凍時間過長，浪費時間和能源，而且，預(yù)凍過程中產(chǎn)品所形成的不同結(jié)晶形態(tài)和粒徑的大小，會很大程度上影響干燥速率和產(chǎn)品復(fù)溶及澄清度。進(jìn)一步地所述冷凍干燥的步驟(a)中獨立地，任意地優(yōu)選以下一個或多個優(yōu)選條件:
含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液在I小時內(nèi)降溫至-17°(T-19°C ；
和/或
溫差振蕩的時間為20~30分鐘；和/或
溫差振蕩冷凍后降溫至-40°(T-50°C，保溫2~3小時。
[0020]所述凍干步驟的步驟(b)是水分升華過程，升華速率、真空度控制的選擇直接關(guān)系到升華效果及成品晶型狀態(tài)。當(dāng)升溫速率過快時，會造成制品水分偏高，對制品穩(wěn)定性造成影響；當(dāng)升華過程升溫速率過慢時，可能會對產(chǎn)品晶型存在影響，從而影響制品復(fù)溶，對澄清度造成影響，本發(fā)明采用控制真空度范圍及升溫速率的方式能夠得到無定形成品，復(fù)溶效果良好。優(yōu)選地所述冷凍干燥的步驟(b)中:抽真空至120帕，將步驟(a)所得制品溫度2小時內(nèi)升溫至_0°C，保溫5~6小時；將真空控制在ll(Tl30Pa，振蕩I~2小時。
[0021]優(yōu)選地所述冷凍干燥的步驟(C)中:將步驟(b)所得制品逐漸升溫至35~45°C，保溫61小時，這個溫度最好是從35°C開始計算，但是最低待制品溫度不能低于32°C時。這一步驟中，保溫時間的延長至8小時以上對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有顯著影響，但會增加能耗，因此實際操作中優(yōu)選保溫61小時。
[0022]本發(fā)明還提供了一種注射用帕瑞昔布鈉藥品，由所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，和藥品說明書、藥品包裝盒組成。本發(fā)明制備的帕瑞昔布鈉凍干組合物可以用以下溶劑溶解后在臨床上使用:氯化鈉溶液9mg/mL(0.9%)，葡萄糖注射液50g/L(5%)，氯化鈉
4.5mg/mL(0.45%)和葡萄糖50g/L(5%)注射液，林格(氏)乳酸鹽溶液(Ringer-Lactatesolution)注射液。配制過程:用無菌注射器吸取適量溶劑(每21.18mg帕瑞昔布鈉用ImL溶劑配制)，然后將溶劑注入含有帕瑞昔布鈉凍干組合物的藥用容器中，輕輕旋轉(zhuǎn)使粉末完全溶解得可以臨床使用的溶液。
[0023]本發(fā)明提供的帕瑞昔布鈉凍干組合物的冷凍干燥工藝具有工藝簡單，易于工業(yè)化的優(yōu)點；在預(yù)凍環(huán)節(jié)設(shè)計了溫差振蕩冷凍，使得預(yù)凍過程中所形成的結(jié)晶形態(tài)和粒徑大小更加均一，有利于最終獲得易于復(fù)溶的凍干產(chǎn)品；在升華干燥環(huán)節(jié)，本發(fā)明的真空度優(yōu)選控制在ll(Tl30Pa，高于現(xiàn)有技術(shù)`中的真空度，在工業(yè)生產(chǎn)上更易于實現(xiàn)與控制。
[0024]發(fā)明人對本發(fā)明制得的帕瑞昔布鈉凍干組合物的殘留水分、外觀性狀、復(fù)溶速度、復(fù)溶溶液澄清度、60 高溫穩(wěn)定性等進(jìn)行了考察。結(jié)果表明采用本發(fā)明制備方法制得帕瑞昔布鈉凍干組合物具有殘留水分更低的特點，殘留水分低也保證了本發(fā)明制得帕瑞昔布鈉凍干組合物在60°C高溫下生產(chǎn)的伐地昔布雜質(zhì)及其雜質(zhì)含量更低，產(chǎn)品穩(wěn)定性更佳。同時本發(fā)明制得帕瑞昔布鈉凍干組合物復(fù)溶時間短、復(fù)溶溶液澄清，符合醫(yī)藥領(lǐng)域的質(zhì)量要求。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1:實施例1制備的凍干組合物的X射線粉末衍射圖圖2:對比例I制備的凍干組合物的X射線粉末衍射圖
【具體實施方式】
[0026]下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但這些描述并不是對本發(fā)明的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0027]實施例1
每1000瓶凍干組合物含有(規(guī)格:40mg)
【權(quán)利要求】
1.一種帕瑞昔布鈉凍干組合物，由帕瑞昔布鈉、磷酸鹽緩沖劑組成，其特征在于所述帕瑞昔布鈉凍干組合物由含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液經(jīng)冷凍干燥制得，所述冷凍干燥的步驟為:(a)預(yù)凍:將所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液在2小時內(nèi)降溫至-15°(T-20°C，開始溫差振蕩冷凍，溫差振蕩的溫度范圍為-15°(T-20°C，時間20分鐘~I小時，然后再降溫至-40°(T-60°C，保溫2小時以上； (b)升華:抽真空至110-130帕，將步驟(a)所得制品溫度2小時內(nèi)升溫至_5°(T5°C，保溫5飛小時；將箱內(nèi)真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩f 2小時；(c)干燥:將步驟(b)所得制品逐漸升溫至35~45°C，保溫6小時以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于所述冷凍干燥的步驟(a)中獨立地，任意地優(yōu)選以下一個或多個優(yōu)選條件:含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液在I小時內(nèi)降溫至-17°(T-19°C ；和/或溫差振蕩的時間為20~30分鐘；和/或溫差振蕩冷凍后再降溫至-40°(T-50°C，并保溫2~3小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于:所述冷凍干燥的步驟(b)中，抽真空至120帕，將步驟(a)所得制品溫度2小時內(nèi)升溫至0°C，保溫5飛小時；將箱內(nèi)真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩廣2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于:所述冷凍干燥的步驟(c)中，將步驟(b)所得制品逐漸升溫至35~45°C，保溫61小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于:所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液中帕瑞昔布鈉濃度為l(T46mg/mL, pH為8.0-8.3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于:所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液中帕瑞昔布鈉濃度為2(T23mg/mL，pH為8.1-8.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液的配制方法為:(1)將磷酸氫二鈉加入配液總體積60%~90%的注射用水中，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為8.0-8.3，得輔料溶液；(2)將帕瑞昔布鈉加入輔料溶液中，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8.0-8.3，用注射用水定容至配液總體積；(3)步驟(2)所得溶液0.22 μ m濾膜無菌過濾得所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液；所述注射用水的水溫不高于40°C ；所述磷酸氫二鈉為無水磷酸氫二鈉和/或磷酸氫二鈉水合物；以無水磷酸氫二鈉計算，磷酸氫二鈉與帕瑞昔布鈉的質(zhì)量比(1.35~1.5):(20~23)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于所述含有磷酸鹽緩沖劑的帕瑞昔布鈉溶液灌裝于藥用容器冷凍干燥，每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質(zhì)量為21~43mg0
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其特征在于每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質(zhì)量為21.18mg或42.36mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍干組合物， 其特征在于:所述帕瑞昔布鈉凍干組合物終產(chǎn)品中殘留水分質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不高于1%。
【文檔編號】A61K31/42GK103550168SQ201310423848
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】趙小偉, 宗在偉, 丁素玲, 劉小東, 盛瓊波 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司