包含雙膦酸鹽和維生素d3的復(fù)方制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種包含雙膦酸鹽和維生素D3的復(fù)方制劑及其制備工藝。所述復(fù)方制劑包含占復(fù)方制劑總重量的20%～30%的雙膦酸鹽和占復(fù)方制劑總重量的0.02%～0.10%的維生素D3，所述復(fù)方制劑還包含水溶性環(huán)糊精，其中維生素D3與水溶性環(huán)糊精的重量比為1:100～1:300，優(yōu)選1:220～1:300，更優(yōu)選1:220～1:250。
【專利說明】包含雙滕酸鹽和維生素 D3的復(fù)方制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種包含雙膦酸鹽和維生素 D3的復(fù)方制劑，更具 體而言涉及一種包含阿侖膦酸鈉和維生素 D3的復(fù)方片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 雙膦酸鹽是人工合成的一類焦膦酸鹽類似物，由2個(gè)碳膦鍵（P-C-P)取代焦膦酸 鹽的氧膦鍵（P-O-P)，并對(duì)碳原子的側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾而成。該類化合物是潛在骨吸收抑制 齊U，可降低破骨細(xì)胞的活性，并增加其細(xì)胞凋亡。臨床研究證實(shí)，雙膦酸鹽類化合物在治療 骨質(zhì)疏松癥、增加骨質(zhì)量和減少骨折方面均有顯著療效。迄今，雙膦酸鹽類藥物已開發(fā)出十 幾種產(chǎn)品，按其分子結(jié)構(gòu)可分為三代，其中第二代是在側(cè)鏈中引入氫基，又稱為氨基雙膦酸 鹽，如阿侖膦酸鈉（alendronate)、帕米膦酸鈉（pamidronate)，伊班膦酸鈉（ibandronate) 及奧帕膦酸鈉（olpadronate) 1^
[0003] 阿侖膦酸鈉是一種含氮雙膦酸鹽，口服5或10mg/d可使有或無骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng) 后婦女、男性骨質(zhì)疏松患者或者有或無因使用糖皮質(zhì)激素的骨質(zhì)疏松男女的骨密度（BMD) 持續(xù)增加。對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，口服阿侖膦酸鈉 l〇mg/d在持續(xù)增加 BMD方面優(yōu)于鼻 降鈣素，至少與合用雌激素和雷洛昔芬同樣有效2)。阿侖膦酸鈉可用于治療男性骨質(zhì)疏松， 一項(xiàng)研究對(duì)24例男性隨機(jī)給予阿侖膦酸鈉10mg/d或安慰劑，另一項(xiàng)是對(duì)34例男性隨機(jī)給 予10mg/d阿侖膦酸鈉或α -骨化醇lmg/d，24個(gè)月后兩項(xiàng)研究中阿侖膦酸鈉組BMD均顯著 增加，腰椎增加7%?10%，股骨頸增加2. 5%?5. 2%3)。
[0004] 另一項(xiàng)研究評(píng)估了阿侖膦酸鈉對(duì)多發(fā)性全身骨折危險(xiǎn)及發(fā)生率的影響。對(duì)年齡 在55?81歲至少有一次脊椎骨折（n=2027)或沒有脊椎骨折但滿足WHO骨質(zhì)疏松股骨頸 BMDT彡2. 5 (n=1631)的受試者均給予鈣1000mg/d或500mg鈣及250U膽骨化醇，然后隨機(jī) 給予安慰劑或阿侖膦酸鈉（5mg/d共2a，然后10mg/d)，平均隨訪4. 3a。結(jié)果安慰劑組1818 例中有86例發(fā)生多發(fā)性全身骨折，1841例接受阿侖膦酸鈉者中有51例。阿侖膦酸鈉組多 發(fā)性全身骨折危險(xiǎn)下降42%(RR=O. 58,95%CI=0. 41)，脊椎骨折率下降84%(相對(duì)危險(xiǎn)=0. 16， 95%CI=0. 05)4)。
[0005] 維生素 D為脂溶性維生素，是固醇類衍生物?，F(xiàn)已知的維生素 D有多種，比較重要 的是維生素 D2和D3。
[0006] 人們發(fā)現(xiàn)維生素 D本身并沒有生理功能，只有轉(zhuǎn)變?yōu)樗幕钚孕问讲拍艹蔀橛?生理活性的有效物質(zhì)。維生素 D的活性形式有：25-羥維生素 D3、l，25-二羥維生素 D3、 24, 25-二羥維生素 D3等，其中以1，25-二羥維生素 D3為主要形式。膳食中的維生素 D3 在膽汁的作用下，在小腸乳化被吸收入血。從膳食和皮膚兩條途徑獲得的維生素 D3與血漿 α -球蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后，首先在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中，經(jīng)25-羥化酶作用，變 成25-羥維生素 D3,然后再在腎臟中混合功能氧化酶-Ia羥化酶作用，變成1，25-二羥維生 素 D3,其活性比25-羥維生素 D3高500?1000倍5)。然后在DBP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的載運(yùn)下，經(jīng) 血液到達(dá)小腸、骨等靶器官中與靶器官的核受體（VDRn)或膜受體（VDRm)結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)的 生物學(xué)效應(yīng)。
[0007] 維生素 D的主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)鈣化，維持血鈣 和血磷的平衡。具有活性的維生素 D作用于小腸黏膜細(xì)胞的細(xì)胞核，促進(jìn)運(yùn)鈣蛋白的生物 合成。運(yùn)鈣蛋白和鈣結(jié)合成可溶性復(fù)合物，從而加速了鈣的吸收。維生素 D促進(jìn)磷的吸收， 可能是通過促進(jìn)鈣的吸收間接產(chǎn)生作用的。因此，活性維生素 D對(duì)鈣、磷代謝的總效果為升 高血鈣和血磷，使血漿鈣和血漿膦的水平達(dá)到飽和程度。有利于鈣和磷以骨鹽的形式沉積 在骨組織上促進(jìn)骨組織鈣化 6)。
[0008] 雙膦酸鹽藥物具有早期抑制骨沖吸收的作用，在服用雙膦酸鹽藥物幾天到幾周 后，會(huì)使血中鈣的濃度降低，導(dǎo)致低血鈣癥。這種低血鈣癥在維生素 D缺乏的患者身上表現(xiàn) 尤為明顯。治療過程中新骨形成所需的鈣需從食物或鈣劑補(bǔ)充，而維生素 D及其活性類似 物可以促進(jìn)腸道內(nèi)鈣的吸收，并提高血鈣濃度，恰能對(duì)抗雙膦酸鹽的這種副作用。對(duì)于骨質(zhì) 疏松的患者，在服用雙膦酸鹽的同時(shí)補(bǔ)充適量的維生素 D和鈣質(zhì)是很有必要的。但雙膦酸 鹽易與鈣離子和其他二價(jià)陽離子絡(luò)合而影響其吸收，導(dǎo)致生物利用度的降低，因而雙膦酸 鹽與鈣劑不宜同時(shí)服用。將雙膦酸鹽與維生素 D或其活性類似物制成復(fù)方制劑，可以緩解 服用阿侖膦酸鈉產(chǎn)生的副作用，還能促進(jìn)鈣的吸收，最大程度的防治骨質(zhì)疏松癥狀，并能方 便患者服用，毒副作用小。目前已存在不少針對(duì)雙膦酸鹽與維生素 D3的復(fù)方制劑的研究。 [0009] 然而，維生素 D3是脂溶性維生素，易溶于乙醇，難溶于水，制成口服固體制劑后溶 出往往偏低，且維生素 D3為高活性物質(zhì)，含維生素 D3的口服制劑規(guī)格很小，上市制劑的最 低規(guī)格僅為2. 5 μ g，制劑中維生素 D3的含量均勻度難以保證。維生素 D3對(duì)光、氧氣、高溫 和高濕均不穩(wěn)定，在潮濕空氣中幾天就氧化失活，因此制備合格的含維生素 D3 口服制劑， 具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。
[0010] 為提高維生素 D3在制劑中的穩(wěn)定性，CN1993134公開了一種阿侖膦酸鈉維生素 D3片的處方，其中維生素 D3被包裹在蔗糖、淀粉、明膠和中鏈甘油三酯為基質(zhì)的微粒中，形 成微囊，維生素 D3含量的穩(wěn)定性因此有很大提高。但是中鏈甘油三酯可與維生素 D3發(fā)生 酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，降解生成維生素 D3酯，是非活性成分，需要嚴(yán)格控制其生成量，微囊化維生 素 D3為外表光滑的微球，與其它原輔料粉末形態(tài)不同，不易混勻，維生素 D3均勻度不好控 制。CN101534834公開了一種包含維生素 D3和環(huán)糊精的固體分散體制備工藝，維生素 D3和 2_羥丙基-β -環(huán)糊精（HP-β-CD)溶于乙醇/水溶液中，噴霧干燥得到固體分散體，噴霧干 燥機(jī)入口溫度為50°C，固體分散體在50°C繼續(xù)干燥2小時(shí)。此干燥工藝的缺點(diǎn)是，HP- β -⑶ 溶液的粘度比較大，噴霧干燥過程中噴嘴容易堵塞，而且物料會(huì)粘附到設(shè)備內(nèi)壁上，分散體 去除溶劑需要較高的干燥溫度和較長(zhǎng)的時(shí)間，不利于維生素 D3的穩(wěn)定，生產(chǎn)上也不易實(shí) 現(xiàn)，此外，固體分散體量少，而其他原輔料量多，在將固體分散體與其他原輔料混合時(shí)，不容 易混勻。CN101254196公開了一種含雙膦酸化合物和維生素 D3包合物的復(fù)合制劑制備方 法，在溶液中制備維生素 D3的HP- β -⑶包合物，通過冷凍干燥去除溶劑，此工藝的缺點(diǎn)是， HP-β -CD與水或乙醇的親和力較大，冷凍干燥的生產(chǎn)周期較長(zhǎng)（通常大于10小時(shí)），凍干 樣品容易吸潮，對(duì)后續(xù)制劑過程環(huán)境濕度有較高要求，工藝比較復(fù)雜，不利于產(chǎn)業(yè)化。
[0011] 因而需要一種既能提高維生素 D3的穩(wěn)定性、溶出度和含量均勻度、又操作簡(jiǎn)單的 制備包含雙膦酸鹽和維生素 D3的復(fù)方制劑的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包含雙膦酸鹽和維生素 D3的復(fù)方制劑。
[0013] 本發(fā)明所述的復(fù)方制劑以雙膦酸鹽和維生素 D3作為活性成分，其中雙磷酸鹽占 復(fù)方制劑總重量的20%?30%，維生素 D3占復(fù)方制劑總重量的0. 02%?0. 10%。本發(fā)明所 述的復(fù)方制劑還包括水溶性環(huán)糊精，其中維生素 D3與水溶性環(huán)糊精的重量比為1:100? 1:300,優(yōu)選為1:220?1:300,更優(yōu)選1:220?250。在本發(fā)明的復(fù)方制劑的制備過程中， 無需將維生素 D3與水溶性環(huán)糊精制成固體分散體或包合物，而是將維生素 D3與水溶性環(huán) 糊精制成粘合劑溶劑，然后直接將粘合劑溶液與雙膦酸鹽混合進(jìn)行濕法制粒。
[0014] 本文所述水溶性環(huán)糊精選自2-羥丙基-β -環(huán)糊精、羥乙基-β -環(huán)糊精、磺丁基 醚-環(huán)糊精、羧甲基-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、葡萄糖基-環(huán)糊精和麥芽糖 基-β -環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選2-羥丙基-β -環(huán)糊精。水溶性環(huán)糊精在復(fù)方制劑中 既是粘合劑，同時(shí)又作為助溶劑和穩(wěn)定劑，增加維生素 D3的溶解度，進(jìn)而提高維生素 D3制 劑的溶出度。
[0015] 維生素 D3與水溶性環(huán)糊精的比例很重要，當(dāng)處方中維生素 D3與水溶性環(huán)糊精的 重量比為1:100?1:300,優(yōu)選為1:220?1:300,更優(yōu)選1:220?1:250時(shí)，制得的復(fù)方制 劑中維生素 D3具有良好的穩(wěn)定性、溶出度和含量均勻度。當(dāng)處方中水溶性環(huán)糊精的量太 多，粘合劑的粘度增大，制粒過程中，粘合劑損失過多；當(dāng)處方中水溶性環(huán)糊精的量太少時(shí)， 對(duì)維生素 D3的保護(hù)作用減弱，導(dǎo)致維生素 D3的穩(wěn)定性下降。
[0016] 水溶性環(huán)糊精占總復(fù)方制劑重量的0. 5%?15%、優(yōu)選5%?10%。如果水溶性環(huán)糊 精用量太少，對(duì)維生素 D3的穩(wěn)定作用不夠，且對(duì)維生素 D3的溶出增溶效果不明顯，水溶性 環(huán)糊精用量太大，粘度增加，濕法制粒時(shí)粘合劑損失過多。
[0017] 本發(fā)明所述雙膦酸鹽包括但不限于：阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯磷酸鹽、帕米磷 酸鹽、替魯磷酸鹽、利塞膦酸鹽、英卡膦酸鹽和唑來膦酸鹽以及它們藥學(xué)上可接受的鹽或水 合物；優(yōu)選為阿侖膦酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物；更優(yōu)選為阿侖膦酸鈉。
[0018] 本發(fā)明所述的復(fù)方制劑還可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，所述輔料包 括填充劑、崩解劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、載體、粘合劑、稀釋劑、壓制助劑、緩 沖劑、懸浮劑、乳化劑、表面活性劑和著色劑等。
[0019] 填充劑包括但不限于以下組中的至少一種成分：乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素 等。
[0020] 崩解劑包括但不限于以下組中的至少一種成分：羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交 聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉等。崩解劑的加入方式可選自內(nèi)加、夕卜 力口、內(nèi)外加三種方式中的任一種方式。
[0021] 抗氧化劑的典型實(shí)例是丁基羥基甲苯（BHT)。
[0022] 潤(rùn)滑劑包括但不限于以下組中的至少一種成分：硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、 油酸鈉、乙酸鈉和氯化鈉。
[0023] 助流劑的代表性實(shí)例包括膠態(tài)二氧化硅和滑石粉。
[0024] 潤(rùn)濕劑為不同濃度的乙醇溶液。
[0025] 載體或賦形劑可包括但不限于以下組中的至少一種成分：甘露醇、羥丙基纖維素、 右旋糖、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸鈣、硅酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、明膠、滑石粉、山梨醇和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0026] 本發(fā)明所述的復(fù)方制劑可以是固體口服制劑，包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒 齊U、散劑、丸劑和其他常用固體口服制劑。
[0027] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述復(fù)方制劑為復(fù)方片劑，雙膦酸鹽為阿侖膦酸 鈉，水溶性環(huán)糊精為HP-β -⑶，其中維生素 D3與HP-β -⑶的重量比為1:250。
[0028] 在一個(gè)更特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑是一種片劑，其包括維 生素 D3、阿侖膦酸鈉、丁基羥基甲苯出?。?、即-0-〇)、乳糖？1〇?1&(31〇〇、微晶纖維素1〇2、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、ΒΗΤ、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂，其中維生素 D3與HP-β-⑶的重量比為 1:250。
[0029] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備包含雙膦酸鹽和維生素 D3的復(fù)方制劑的方 法。
[0030] 本發(fā)明所述的制備方法包括以下步驟：
[0031] (1)將維生素 D3溶解在含水溶性環(huán)糊精的乙醇溶液中，得到粘合劑溶液，其中維 生素 D3與水溶性環(huán)糊精的重量比為1:100?1:300,優(yōu)選1:220?1:300,更優(yōu)選1:220? 1:250 ；
[0032] (2)將雙膦酸鹽與粘合劑溶液混合進(jìn)行濕法制粒，得到濕顆粒；
[0033] (3)將濕顆粒進(jìn)行后處理，得到本發(fā)明的復(fù)方制劑。
[0034] 水溶性環(huán)糊精常用于制備難溶性藥物的包合物，水溶性環(huán)糊精的濃度越高，粘性 越大，而粘度一般是制劑工藝過程中需要克服的缺點(diǎn)，但在本發(fā)明中，粘度不再是缺點(diǎn)，利 用水溶性環(huán)糊精的粘性進(jìn)行濕法制粒，將維生素 D3均勻的粘附在其他原輔料粉末的表面， 提高了維生素 D3的分散程度，而且維生素 D3分子周圍是親水性的水溶性環(huán)糊精，更有利于 維生素 D3的溶出，因此，維生素 D3的均勻度和溶出均有很大程度的改善。
[0035] 在步驟（1)中，乙醇溶液的濃度應(yīng)大于70%，原因是濕法制粒所需粘合劑溶液的量 是有限的，而活性成分在乙醇中易溶而在水中難溶，為使藥物在有限的潤(rùn)濕劑中溶解，潤(rùn)濕 劑乙醇的濃度應(yīng)大于70%。
[0036] 在步驟⑶中，在制備復(fù)方片劑、顆粒劑、膠囊劑等制劑的情況中，后處理包括干 燥步驟，即將濕顆粒干燥。通常是在40?50°C的溫度下、優(yōu)選在40°C下進(jìn)行干燥，干燥時(shí)間 為1?1.5小時(shí)。在這樣的溫度下進(jìn)行干燥，更有利于維生素 D3的穩(wěn)定。濕顆粒干燥后， 經(jīng)壓片制得片劑。而濕顆粒干燥后直接灌裝，可得到顆粒劑，裝膠囊即得膠囊劑。
[0037] 而在制備復(fù)方丸劑的情況中，后處理包括濕顆粒制丸，干燥整理得干丸干丸拋光 后還可進(jìn)行包衣。
[0038] 此外，復(fù)方制劑中的乙醇?xì)埩袅繎?yīng)不超過0. 5%，過多會(huì)影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，也可能 給病人帶來副作用等不良反應(yīng)。采用傳統(tǒng)制粒工藝制得的維生素 D3的HP-β -CD固體分 散體于40°C干燥1小時(shí)，乙醇約為4-5%，而采用本發(fā)明的制備方法，無需制備維生素 D3的 HP-β -CD固體分散體，僅通過將維生素 D3溶于水溶性環(huán)糊精的乙醇溶液，濕法制粒，就能 達(dá)到增加維生素 D3穩(wěn)定性，同時(shí)促進(jìn)維生素 D3溶出的目的。在本發(fā)明的濕法制粒過程中， 粘合劑溶液均勻分散到其它原輔料表面，水溶性環(huán)糊精的粘度被分散，因此溶劑更容易干 燥除去，濕顆粒40°C干燥1小時(shí)，乙醇含量低于0. 17%。
[0039] 本發(fā)明所述的制備方法的一個(gè)具體實(shí)施方案如下所示：
[0040] 將維生素 D3溶解在HP-β-⑶的乙醇溶液中制成粘合劑溶劑，其中維生素 D3與 ΗΡ-β-⑶的重量比為1:100?1:300 ;將該粘合劑溶液與雙膦酸鹽混合進(jìn)行濕法制粒；對(duì) 濕顆粒進(jìn)行適宜的后處理制成固體復(fù)方制劑。
[0041] 在制備復(fù)方片劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備方法包括將維生素 D3與抗氧化 劑等適宜的藥學(xué)上可接受的輔料溶解在ΗΡ-β -⑶的70%以上的乙醇溶液中作為粘合劑 溶劑，其中維生素 D3與ΗΡ-β-⑶的重量比為1:200?1:250 ;將該粘合劑溶液與雙膦酸 鹽和填充劑、崩解劑等適宜的藥學(xué)上可接受的輔料混合進(jìn)行濕法制粒；將得到的濕物料在 40°C?50°C下干燥1-1. 5小時(shí)；將干燥后的物料與抗氧化劑、助流劑等適宜的藥學(xué)上可接 受的輔料混合；最后加入適合的潤(rùn)滑劑總混，壓片。
[0042] 在一個(gè)特別更優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備包含阿侖膦酸鈉和維生素 D3的復(fù)方片劑 的方法包括：將維生素 D3和輔料丁基羥基甲苯（BHT)溶解在HP- β -CD的95%溶液中作為 粘合劑溶液，其中D3與HP-β -⑶的重量比為1:250 ;將該粘合劑溶液與阿侖磷酸鈉、乳糖、 微晶纖維素、交聯(lián)甲基纖維素鈉一起進(jìn)行濕法制粒，物料在40°C左右干燥1-1. 5小時(shí)，將干 燥后的物料與BHT、膠態(tài)二氧化硅混合，然后加入硬脂酸鎂進(jìn)行總混，壓片。
[0043] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供包含雙膦酸鹽和維生素 D3的復(fù)方制劑在制備用于治 療骨質(zhì)疏松癥或者用于預(yù)防和治療因骨質(zhì)疏松而引起的骨折的藥物中的應(yīng)用。
[0044] 有益效果：
[0045] 1、本發(fā)明所述的制備方法，無需將維生素 D3和水溶性環(huán)糊精制備成固體分散劑 或固體包合物，簡(jiǎn)化了工藝步驟，工藝簡(jiǎn)單，用最常規(guī)的設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
[0046] 2、采用本工藝生產(chǎn)，維生素 D3溶于水溶性環(huán)糊精的乙醇溶液中，濕法制粒，干燥 時(shí)間小于2小時(shí)，所得產(chǎn)品沒有維生素 D3酯生成，維生素 D3含量穩(wěn)定，溶出和均勻度均良 好。
[0047] 3、當(dāng)復(fù)方制劑中維生素 D3與水溶性環(huán)糊精的重量比為1:100?1:300,優(yōu)選 1:220?1:300,更優(yōu)選1:220?1:250時(shí)，制得的口服制劑中維生素 D3具有良好的穩(wěn)定性、 溶出度和含量均勻度。
[0048] 4、維生素 D3為難溶性藥物，將其溶解在水溶性環(huán)糊精的乙醇溶液中，濕法制粒， 維生素 D3均勻分散到其它原輔料粉末表面，維生素 D3分子周圍是親水性的水溶性環(huán)糊精， 維生素 D3的溶出有效改善。
[0049] 5、在濕法制粒過程中，粘合劑溶液均勻分散到其它原輔料表面，水溶性環(huán)糊精的 粘度被分散，因此溶劑更容易干燥除去。濕顆粒40°C干燥1小時(shí)，乙醇含量低于0. 17%。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0050] 圖1示出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的復(fù)方制劑（即韓美制劑）與參比制劑的 溶出曲線的比較。
[0051] 圖2示出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的復(fù)方制劑（即韓美制劑）與參比制劑的 溶出曲線的比較。

【具體實(shí)施方式】
[0052] 下列實(shí)施例僅用于例證本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案的目的，并不以任何方式限 制本發(fā)明的范圍。
[0053] 實(shí)施例1 :
[0054] 1.處方
[0055] 制備本發(fā)明所述的復(fù)方制劑的詳細(xì)處方如表1所述。
[0056] 表 1
[0057]

【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)方制劑，其特征在于：所述復(fù)方制劑包含占復(fù)方制劑總重量的20%?30%的 雙膦酸鹽和占復(fù)方制劑總重量的〇. 02%?0. 10%的維生素 D3,所述復(fù)方制劑還包含水溶性 環(huán)糊精，其中維生素 D3與水溶性環(huán)糊精的重量比為1:100?1:300,優(yōu)選1:220?1:300， 更優(yōu)選1:220?1:250。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于：水溶性環(huán)糊精占復(fù)方制劑總重量的 0? 5% ?15%，優(yōu)選 5% ?10%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方制劑，其特征在于：水溶性環(huán)糊精選自2-羥丙 基-0 -環(huán)糊精、羥乙基-0 -環(huán)糊精、磺丁基醚-0 -環(huán)糊精、羧甲基-0 -環(huán)糊精、甲 基-0 -環(huán)糊精、葡萄糖基-0 -環(huán)糊精和麥芽糖基-0 -環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選2-羥 丙基-￠-環(huán)糊精。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方制劑，其特征在于：所述雙膦酸鹽選自以下組中的 一種或多種：阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯磷酸鹽、帕米磷酸鹽、替魯磷酸鹽、利塞膦酸鹽、英 卡膦酸鹽和唑來膦酸鹽以及它們藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為片劑、膠 囊劑、顆粒劑或丸劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于：所述復(fù)方制劑為片劑，所述雙磷酸鹽 為阿侖磷酸鈉，所述水溶性環(huán)糊精為2-羥丙基-0 -環(huán)糊精，并且其中維生素 D3與2-羥丙 基-￠-環(huán)糊精的重量比為1:250。
7. 如權(quán)利要求1-6所述的復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 將維生素 D3溶解在含水溶性環(huán)糊精的乙醇溶液中得到粘合劑溶劑； (2) 將粘合劑溶液與雙膦酸鹽混合進(jìn)行濕法制粒，得到濕顆粒； (3) 對(duì)濕顆粒進(jìn)行后處理，制成本發(fā)明的復(fù)方制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述后處理包括干燥步驟；優(yōu)選地， 干燥在40?50°C的溫度下進(jìn)行，干燥時(shí)間為1?1. 5小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，所述乙醇溶液的濃度大于70%。
10. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的復(fù)方制劑在制備治療骨質(zhì)疏松癥或者預(yù) 防或治療由骨質(zhì)疏松癥引起的骨折的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K47/40GK104434934SQ201310429845
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】閆學(xué)文, 方翼, 楊慧君, 成仁基 申請(qǐng)人:北京韓美藥品有限公司