Pi3k 激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應(yīng)用。其中PI3K激酶抑制劑，包括具有通式Ⅰ的嘧啶化合物，其立體異構(gòu)體，水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，所述通式Ⅰ結(jié)構(gòu)如下：本發(fā)明所提供的PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物能夠用于抑制PI3K激酶，以及PI3K激酶作用的增殖性疾病，能夠為PI3K激酶作用的增殖性疾病的治療提供有效性和選擇性更好的抑制劑。
【專利說明】PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體地指一種PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一類疾病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，人類因癌癥引起的死亡率僅次于心腦血管疾病位列第二位。目前，臨床上腫瘤的治療用藥分為傳統(tǒng)細胞毒類藥物和新型分子靶向藥物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細胞生死攸關(guān)的共有組分，非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞，致使其選擇性低、毒性大；而后者則通常具有相對明確的靶點，主要作用于在正常細胞和腫瘤細胞中差別巨大的調(diào)控細胞生長、增殖的關(guān)鍵分子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以抑制腫瘤細胞生長而減少對正常細胞的作用，從而增加了對腫瘤的選擇性、降低了對正常組織的毒性，極大地提高了治療水平。
[0003]各制藥公司對靶向抗腫瘤藥物的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥物需求強勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為全球抗腫瘤藥物市場上增長最快的部分。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)是許多生命活動中關(guān)鍵的信號分子。PI3K介導(dǎo)的信號通路(PI3K/Akt/m-T0R)控制著眾多在腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的細胞生物學(xué)過程，包括細胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管生成以及細胞周期的調(diào)控等。在人腫瘤細胞中，該信號通路與其它信號通路相比，發(fā)生基因改變?nèi)缁蛲蛔儭⒒驍U增、基因重排的機率更高，從而與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥性密切相關(guān)。因此，PI3K抑制劑在抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性等方面具有獨特的優(yōu)勢，可以單獨用藥或與其它靶向藥物聯(lián)合用藥。以PI3K信號通路中關(guān)鍵分子為靶點的抗腫瘤藥物研究成為腫瘤靶向治療的熱點之一。
[0004]PI3Ks是一類胞內(nèi)具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶的活性的磷脂酰肌醇激酶，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PtdIns4P)、磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸(PtdIns (4，5)P2)的3位羥基。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征和作用底物特異性，PI3Ks家族可以分為四類:1型、II型、III型和IV型。到目前為止，研究最多的是I型PI3K，根據(jù)催化亞基的不同分為:PI3Ka，PI3K0，PI3K Y 和 PI3K S 四個亞型(Nat.Rev.Drug Discov.2009，8,627-644)。I型PI3K的四種亞型雖然在結(jié)構(gòu)組成上具有較高的同源性，其生理功能具有一定的重疊，但由于其活性口袋外周結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致他們在功能及癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著不同的作用。
[0005]目前已有近20個化合物進入臨床試驗階段，其中有十幾個化合物處于II期臨床階段，有4個化合物進入了 III期臨床試驗。進入III期臨床試驗的化合物分別為Novartis 公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式 I 的 Buparlisib (NVP-BKM120)、0nconova Therapeutics公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式2的Rigosertib (0N-01910)、ICOS公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式3的Idelalisib (CAL-101，GS-1101)以及ASTA Medica公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式4的Perifosine (KRX-0401)。上述結(jié)構(gòu)式 1-4 如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種PI3K激酶抑制劑，其特征在于，包括具有通式I的嘧啶化合物，其立體異構(gòu)體，水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，所述通式I結(jié)構(gòu)如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述R3為-CF3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述PI3K激酶抑制劑包括具有通式II和/或通式III的嘧啶化合物，其立體異構(gòu)體，水合物或藥學(xué)上可接受的鹽；所述通式II和通式III結(jié)構(gòu)如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述通式1、所述通式II或所述通式III中R1，R2獨立地選自如下結(jié)構(gòu):

R8 R9r5vAvr6\ /八八 A J又丁 ^ y '/N~0 ,njQ；+ ； -r ；； H.H R10 其中，A，B，C，D，E，F(xiàn) 獨立地選自-CH2-, -0-, -S-或-NR11-；R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11獨立地選自H，it素，羥基，氨基，C1-C4烷基，鹵代C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵代C1-C4烷氧基，羥基C1-C4烷氧基，或C1-C4烷基磺?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述通式I中或所述通式II和III中R1，R2獨立地選自如下結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述通式I中、所述通式II或所述通式III中， R1選自如下結(jié)構(gòu):
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，嘧啶化合物為: rac-5-(6-嗎啉 _2_((4RS，7RS)-四氫 _2H_[1，4] 二噁)[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(2-((IR, 4R)-2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_基)-6-嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唳~2~胺； 5- (2- ((2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉)~6~嗎啉嘧啶-4-基)_4_ (三氟甲基)吡啶_2_胺；5-(2-((4RS, 75幻-二氫-211-[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯 _6(3H, 7H, 7aH)-基)-6-嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(6-((21?，65)-2，6-二甲基嗎啉)-2-((451?，71?)-四氫-211-[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5- (6- ((2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉)~2~嗎啉嘧啶-4-基)_4_ (三氟甲基)吡啶_2_胺；5-(2-嗎啉-6-((4SR，7RS)-四氫 _2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； rac-5-(2-嗎啉 _6_((4RS，7RS)-四氫 _2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； rac-6-嗎啉-2-((4RS, 7RS)-四氫)_2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6(3H)_ 基)-[4，5’ -雙嘧啶]_2’ -胺4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-嗎啉-N- (2-嗎啉乙基)嘧啶-2-胺； 4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-嗎啉-N- (4-嗎啉苯基)嘧啶_2_胺；(-)-5-(6-嗎啉-2-((4RS，7RS)_ 四氫-2H-[1，4] 二噁)[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；(+)-5-(6-嗎啉-2-((4RS，7RS)_ 四氫-2H-[1，4] 二噁)[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5- (4- ((IR, 4R) -2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)_6_ 嗎啉-1, 3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(2- (4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4- ((IR, 4R) -2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)_6_ ((2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； rac-5-(4-嗎啉-6-((4RS, 7RS)-四氫-2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺； (-)-5-(4-嗎啉-6-((4RS，7RS)-四氫-2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；或者 ( + )-5-(4-嗎啉-6-((4RS，7RS)-四氫-2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
8.—種藥物組合物，其特征在于，包含至少一種藥學(xué)上可接受的輔料、輔助劑或載體以及有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1到7中任一項所述的PI3K激酶抑制劑。
9.一種權(quán)利要求1至7中任一項所述的PI3K激酶抑制劑或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在治療預(yù)防和/或治療和/或輔助治療PI3K激酶作用的增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述PI3K激酶作用的增殖性疾病為結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，`肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，膀胱癌，腎癌，腦瘤，頸癌，CNS的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，或骨髓增生病，以及白血病和淋巴癌。
11.一種權(quán)利要求1至7中任一項所述的PI3K激酶抑制劑或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在體外抑制癌癥細胞生長中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/5377GK103483345SQ201310442704
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月25日
【發(fā)明者】魯桂, 張吉泉, 陳暉旋, 羅羽, 羅永杰 申請人:中山大學(xué)