一種可負載疏水性抗腫瘤藥物的殼寡糖納米粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可負載疏水性抗腫瘤藥物的殼寡糖納米粒。利用生物相容性好、可生物降解的的殼寡糖偶聯(lián)鎮(zhèn)痛藥物布洛芬，形成的偶聯(lián)物，在水中分散時，疏水的布洛芬自組裝成納米粒的核心，親水的殼寡糖自組裝成球殼，形成殼寡糖-布洛芬納米粒。由于布洛芬有較好的疏水性，所得的納米粒具有較小的平均粒徑，且分布比較勻一。殼寡糖-布洛芬納米粒疏水性的核心對于疏水性的藥物具有很好的親和作用，負載疏水性抗腫瘤藥物可以提高藥物的靶向性、低毒性、緩釋性。同時納米粒中的布洛芬可以起到鎮(zhèn)痛的作用。
【專利說明】一種可負載疏水性抗腫瘤藥物的殼寡糖納米粒
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域,具體涉及一種可負載疏水性抗腫瘤藥物的殼寡糖納米粒。【背景技術(shù)】
[0002]納米粒載藥系統(tǒng)具有較高的載藥能力、可控的粒徑、和滲透性。能緩釋藥物，延長藥物作用時間；增溶疏水性藥物，促進其吸收提高生物利用度；消除生物屏障對藥物作用的阻隔；達到靶向輸送的目的并控制藥物的釋放，有利于藥物對一些特殊部位的治療；在保證藥物作用的前提下，改變藥物的體內(nèi)分布特征，減少給藥劑量，從而減輕或避免不良反應(yīng)；提高藥物的穩(wěn)定性，有利于儲存；保護核苷酸和蛋白質(zhì)等生物大分子藥物，防止DNA和蛋白質(zhì)藥物失活，并可幫助核苷酸轉(zhuǎn)染細胞，極大地提高轉(zhuǎn)染率；改變藥物的膜轉(zhuǎn)運機制，可用以建立一些新的給藥途徑。
[0003]殼聚糖是一種天然的陽離子多糖，具有良好的生物相容性，生物降解性，低免疫原性以及無毒性的優(yōu)點。近年來在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，殼聚糖納米粒具有廣泛的藥用載體應(yīng)用前景?？墒牵捎谄浣Y(jié)構(gòu)和分子量，殼聚糖的水溶性限制了它的更廣泛應(yīng)用。殼寡糖具有較低分子量，能夠在水中溶解，同時保留了殼聚糖的優(yōu)點。
[0004]申請?zhí)枮?00610051601.0,200610155607.2 和 200710069115.6 的專利公開了一
種表面修飾疏水改性殼寡糖聚合物的方法并進行了載藥應(yīng)用。在疏水改性殼寡糖聚合物膠團的基礎(chǔ)上，以雙功能性有機小分子對聚合物表面殼寡糖分子上的氨基或羥基進行表面修飾，通過對聚合物膠團表面分子間的化學(xué)鍵架橋，改善聚合物膠團經(jīng)稀釋后的不穩(wěn)定性；同時通過對聚合物膠團表面分子間的化學(xué)鍵架橋，改變聚合物膠團表面原有的松散結(jié)構(gòu)，形成較為致密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，來減少聚合物膠團特有的藥物突釋，并達到對藥物的緩控釋目的。
[0005]浙江大學(xué)Wang Xiaoying 等(Xiao-Ying Wang, Ling Zhang, Xiao-Hong Wei, QiWang.Biomaterials, 2013, 34,1843-1851)應(yīng)用殼寡糖接枝水楊酸制備納米負載紫杉醇的實驗。結(jié)果表明，制備的納米粒能進行很好載藥。
[0006]可見，利用殼寡糖制備納米粒能有效地對藥物進行負載和緩控釋。
[0007]全球約每年新增700萬癌癥患者，其中70~95%的病例最初感覺是疼痛。疼痛是對患者和醫(yī)生的共同挑戰(zhàn)，疼痛常常是患者的主要痛苦，不僅限制的日?；顒?，同時導(dǎo)致情緒波動，意志消沉。
[0008]布洛芬自問世以來，因其抗炎、解痛、退熱的作用，遠比阿斯匹林、保泰松和撲熱息強，而倍受消費者青睞。事實上也是如此，布洛芬在廣泛進入家庭后，對解除患者的關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及其它疾病引起的頭身痛，作出了巨大的貢獻。據(jù)資料，布洛芬的銷售量比同類解熱鎮(zhèn)痛藥銷售量多一倍左右。藥典亦推薦，病人在不能耐受阿斯匹林、保泰松等藥的副作用時， 可布洛芬取而代之。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是設(shè)計一種具有能負載疏水性抗腫瘤藥物并具有鎮(zhèn)痛雙重作用的納米粒。本發(fā)明利用生物相容性好、可生物降解的的殼寡糖偶聯(lián)鎮(zhèn)痛藥物布洛芬，形成的偶聯(lián)物(如圖1結(jié)構(gòu)示意圖所示，圖2紅外光譜表明化合物為兩者的偶聯(lián)物)。在水中分散時，疏水的布洛芬自組裝成納米粒的核心，親水的殼寡糖自組裝成球殼，形成殼寡糖-布洛芬納米粒。由于布洛芬有較好的疏水性，所得的納米粒具有較小的平均粒徑，且分布比較勻一，如圖3的殼寡糖-布洛芬納米粒的掃描電鏡照片所示，平均粒徑在80nm。殼寡糖-布洛芬納米粒疏水性的核心對于疏水性的藥物具有很好的親和作用，負載疏水性抗腫瘤藥物可以提高藥物的靶向性、低毒性、緩釋性，如表1負載紫杉醇的殼寡糖-布洛芬納米粒的載藥量和包封率，和圖4負載姜黃素的殼寡糖-布洛芬納米粒的釋藥曲線所示，殼寡糖-布洛芬納米粒具有很好的載藥性能和緩釋作用。同時殼寡糖與布洛芬的偶聯(lián)物可以達到鎮(zhèn)痛的目的；其形成的納米?？梢栽隗w內(nèi)水解釋出一定量的布洛芬也具有鎮(zhèn)痛的作用。
【權(quán)利要求】
1.一種可負載疏水性抗腫瘤藥物的殼寡糖納米粒，其特征在于:利用殼寡糖與布洛芬偶聯(lián)，生成的偶聯(lián)物在水中能自組裝成納米粒，用于疏水性抗腫瘤藥物的負載，同時，該納米粒還具有鎮(zhèn)痛的功能，其制備方法包括以下步驟: 1)將0.1g殼寡糖溶解于5~20ml蒸餾水中。 2)將0.05g 布洛芬和0.1~0.5gl-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)溶解于有機溶劑中。 3)在攪拌下將將布洛芬和EDC的有機溶液加入到殼寡糖的蒸餾水溶液中，在攪拌下10~50°C恒溫反應(yīng)20~50小時。 4)將所得產(chǎn)物用蒸餾水透析20~30小時，再用無水乙醇透析20~30小時，再用蒸餾水透析20~30小時。 5)最后離心冷凍干燥，即得到殼寡糖布洛芬偶聯(lián)物，偶聯(lián)物分散于蒸餾水中既得納米粒。 6)將等濃度的疏水性抗腫瘤藥物有機溶液1份與殼寡糖布洛芬偶聯(lián)物納米粒水溶液I~10份的比例混合,充分混合5~60min,即得負載疏水性抗腫瘤藥物的殼寡糖布洛芬偶聯(lián)物納米粒溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于:所述的殼寡糖分子量為2000~3000Dao
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的疏水性抗癌藥物為紫杉醇、姜黃素或喜樹堿。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿或其中二種及二種以上的混合溶劑。
【文檔編號】A61P35/00GK103520730SQ201310447303
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月20日
【發(fā)明者】劉占軍, 吳振剛, 趙鳴飛, 左桂福, 李慧蘭, 陳艷華, 韓剛, 勞鳳云 申請人:河北聯(lián)合大學(xué)