一種達托霉素無菌粉末及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑【技術領域】，具體涉及一種達托霉素無菌粉末及其制備方法。所述達托霉素無菌粉末僅含有達托霉素和pH調節(jié)劑。本發(fā)明所述的技術方案采用無菌分裝技術將達托霉素制備成無菌粉末。經過大量實驗，本發(fā)明優(yōu)化改進了處方并采用控制原輔料的粒徑，獲得了穩(wěn)定性良好的達托霉素無菌粉末。同時，在此基礎上，本發(fā)明又優(yōu)化了分裝時的空氣濕度，最終解決了易吸潮穩(wěn)定性差的問題，獲得了裝量均勻、穩(wěn)定性良好適合于工業(yè)化生產的達托霉素無菌粉末及其制備方法。
【專利說明】一種達托霉素無菌粉末及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑【技術領域】，具體涉及一種達托霉素無菌粉末及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 達托霉素（Daptomycin)由禮來（Lilly)公司最初研究，Cubist制藥公司開發(fā)的 環(huán)脂肽類抗生素，2003年底，美國FDA經過快速審批程序批準注射用達托霉素上市，商品名 CUBICIN (克必信)，用于治療由一些革蘭氏陽性敏感菌株引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結構感 染，如膿腫、手術切口感染和皮膚潰瘍。達托霉素作用機制與其他抗生素不同，它通過擾亂 細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成；另外，它還能破壞細菌細 胞膜，使其內容物外泄而殺死細菌，因此細菌對達托霉素較少產生耐藥性。
[0003] 中國發(fā)明專利申請公開說明書CN1616083A公開了一種注射用達托霉素凍干劑及 其制備方法。該技術方案中將達托霉素加入一定量的氫氧化鈉、PH調節(jié)劑，用注射用水配 成一定濃度的溶液后灌裝于管制抗生素西林瓶內進行冷凍干燥30-60小時制得成品。該專 利申請與進口處方相同，工藝也基本一致，但存在一些劣勢。首先，達托霉素在水中微溶，且 不穩(wěn)定，容易降解，而在凍干粉針生產過程中，藥物需要先溶解于注射用水中配成一定濃度 的溶液，在此過程中，藥物降解較快，有關物質增大，給用藥帶來一定的安全風險。其次，凍 干過程需要30-60小時，加上之前的配藥等過程，耗時較長，凍干機耗能大，藥品成本上升， 增加了患者的經濟負擔，不利于工業(yè)化技術的推廣。
[0004] 鑒于凍干粉針的種種不足，技術人員往往選擇采用無菌分裝技術將達托霉素制備 成無菌粉末，但是在無菌分裝過程中，存在達托霉素極易吸潮，吸潮后粘度變大，流動性變 差，直接影響藥物的分裝均勻性，致使可分裝率降低，為此現(xiàn)有技術中并未見托霉素無菌粉 末的相關報道。


【發(fā)明內容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有技術的缺陷，發(fā)明人提供了一種穩(wěn)定的達托霉素無菌粉末及利于工 業(yè)化生產的達托霉素無菌粉末制備方法。
[0006] 本發(fā)明目的之一公開一種達托霉素無菌粉末的處方。
[0007] 所述達托霉素無菌粉末，由如下重量份的組分組成：
[0008] 達托霉素 100-500mg
[0009] pH 調節(jié)劑 10_50mg
[0010] 上述達托霉素原料粒徑為50-150 μ m。
[0011] 本發(fā)明對所述達托霉素原料粒徑進行了優(yōu)選，優(yōu)選的是，上述達托霉素原料粒徑 為 70-100 μ m。
[0012] pH調節(jié)劑的用途在于復溶時調節(jié)藥液pH值，促進活性成分達托霉素的快速溶解， 并保證其在使用期間的穩(wěn)定性。所以，本發(fā)明對所述PH調節(jié)劑進行了優(yōu)選，優(yōu)選的是，上述 PH調節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種。本發(fā)明對所述pH調節(jié)劑的用量也進行了優(yōu)選， 優(yōu)選的是，上述pH調節(jié)劑的用量為25-40mg。
[0013] 本發(fā)明第二個目的在于公開一種達托霉素無菌粉末的制備方法。
[0014] 1)洗瓶：西林瓶經理瓶后，進入洗瓶傳送帶，注入純水、毛刷內外刷洗，經注射用水 內外噴淋，無菌空氣吹盡殘水，進入隧道烘箱滅菌；空氣壓力0. 15Mpa，純水、注射用水壓力 0. 2Mpa ;純水用0. 45um過濾器過濾，注射用水用0. 22um過濾器過濾；
[0015] 2)瓶滅菌：依次將電熱自控儀表，風機開關打開，待溫度上升至：預熱段Tl :250- 300°C滅菌段 T2 :300- 320°C;保溫段 T3 :320- 350°C冷卻段 T4 :250- 120°C;出 口溫度 T5 : 40°C以下；即可入瓶：入瓶過程保持上述溫度；烘箱出瓶口局部100級；
[0016] 3)膠塞洗滌滅菌：膠塞倒入洗滌罐，在壓縮空氣攪拌下純水漂洗30分鐘，注射用 水漂洗15分鐘。撈出盛于不銹鋼盤進烘箱干燥滅菌；干燥溫度121°C、干燥時間0. 5小時； 滅菌溫度121°C、滅菌時間20分鐘；純水、注射用水分別經0. 45um、0. 22um過濾器過濾；
[0017] 4)混和：在無菌配料間里，將處方量的達托霉素和pH調節(jié)劑過80?100目篩，均 勻混合；
[0018] 5)分裝：空瓶、膠塞經澄明度檢查合格后，開始分裝；要求分裝空氣壓力0. 05Mpa 以上，真空度600mmHg柱，在相對濕度為15%-40%條件下填充于西林瓶中，充入氮氣；分裝好 的藥支經裝量、膠塞扣合的半成品；
[0019] 6)壓蓋：半成品進行軋蓋、燈檢，剔除廢品后，包裝、貼簽即可。
[0020] 為了保證藥物及輔料的填充效果均一，發(fā)明人優(yōu)化了制備過程中環(huán)境濕度及達托 霉素原料粒徑的控制。另外，發(fā)明人利用環(huán)境濕度的控制解決了制備過程中達托霉素原料 及PH調節(jié)劑吸潮性，從而保證了最終產品的水分限度合格及穩(wěn)定性。
[0021] 本發(fā)明對所述填充過程中濕度條件進行了優(yōu)選，優(yōu)選的是，上述填充過程中，環(huán)境 濕度條件為相對濕度為25%-35%。
[0022] 本發(fā)明對所述達托霉素原料粒徑進行了優(yōu)選，優(yōu)選的是，上述填充所用達托霉素 原料粒徑為50-150 μ m ;更優(yōu)選的是，上述達托霉素原料粒徑為70-100 μ m。
[0023] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)利用充入氮氣的技術，可以有效隔離達托霉素與氧氣的接觸防止其 氧化降解，并能一定程度上限制膠塞中的水分進入產品，保證產品長時間放置過程中水分 保持在較低的水平。
[0024] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下突出的優(yōu)勢。
[0025] 本發(fā)明所述的技術方案采用無菌分裝技術將達托霉素制備成無菌粉末。經過大量 實驗，本發(fā)明優(yōu)化改進了處方并采用控制原輔料的粒徑，獲得了穩(wěn)定性良好的達托霉素無 菌粉末。同時，在此基礎上，本發(fā)明又優(yōu)化了分裝時的空氣濕度，最終解決了易吸潮穩(wěn)定性 差的問題，獲得了裝量均勻、穩(wěn)定性良好的達托霉素無菌粉末。
[0026] 本發(fā)明優(yōu)勢之一在于不經過溶解、過濾、凍干等過程，藥物在整個生產過程不與水 接觸，可以直接與PH調節(jié)劑混合均勻分裝，避免了藥物的水解，提高了藥品質量，即本發(fā)明 所制備的藥物，達托霉素藥物幾乎無降解，有關物質明顯低于市售凍干品，長期穩(wěn)定性也優(yōu) 于市售品，用藥安全風險降低，有效地克服了溶液型注射劑和凍干粉針制劑所存在的不足。
[0027] 本發(fā)明的另一優(yōu)勢在于生產工藝簡單易行，不需要凍干機凍干、除菌濾膜過濾等 過程，，配藥耗時短，不僅生產時間由3-4天/批大幅度縮短至1天/批，而且降低了生產能 耗，生產成本也大大降低，減輕了患者的經濟負擔，利于規(guī)?；a和降低藥品價格。

【具體實施方式】
[0028] 以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
[0029] 實施例1
[0030] 處方：
[0031] 達托霉素 IOOmg
[0032] 氫氧化鈉 IOmg
[0033] 制備方法如下：
[0034] 1)洗瓶：西林瓶經理瓶后，進入洗瓶傳送帶，注入純水、毛刷內外刷洗，經注射用水 內外噴淋，無菌空氣吹盡殘水，進入隧道烘箱滅菌；空氣壓力〇. 15Mpa，純水、注射用水壓力 0. 2Mpa ;純水用0. 45um過濾器過濾，注射用水用0. 22um過濾器過濾；
[0035] 2)瓶滅菌：依次將電熱自控儀表，風機開關打開，待溫度上升至：預熱段Tl :250- 300°C滅菌段 T2 :300- 320°C;保溫段 T3 :320- 350°C冷卻段 T4 :250- 120°C;出 口溫度 T5 : 40°C以下；即可入瓶：入瓶過程保持上述溫度；烘箱出瓶口局部100級；
[0036] 3)膠塞洗滌滅菌：膠塞倒入洗滌罐，在壓縮空氣攪拌下純水漂洗30分鐘，注射用 水漂洗15分鐘。撈出盛于不銹鋼盤進烘箱干燥滅菌；干燥溫度121°C、干燥時間0. 5小時； 滅菌溫度121°C、滅菌時間20分鐘；純水、注射用水分別經0. 45um、0. 22um過濾器過濾；
[0037] 4)混和：在無菌配料間里，將處方量的達托霉素和氫氧化鈉過80?100目篩，達 托霉素粒徑控制在50-70 μ m，均勻混合；
[0038] 5)分裝：空瓶、膠塞經澄明度檢查合格后，開始分裝；要求分裝空氣壓力0. 05Mpa 以上，真空度600mmHg柱，在相對濕度為40%條件下填充于西林瓶中，充入氮氣；分裝好的藥 支經裝量、膠塞扣合的半成品；
[0039] 6)壓蓋：半成品進行軋蓋、燈檢，剔除廢品后，包裝、貼簽即可。
[0040] 實施例2
[0041] 處方：
[0042] 達托霉素 300mg
[0043] 氫氧化鈉 35mg
[0044] 制備方法：
[0045] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在70-100 μ m，pH調節(jié)劑 為氫氧化鈉，步驟5)的相對濕度25%。
[0046] 實施例3
[0047] 處方：
[0048] 達托霉素 300mg
[0049] 碳酸氫鈉 50mg
[0050] 制備方法：
[0051] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在70-100 μ m，pH調節(jié)劑 為碳酸氫鈉，步驟5)的相對濕度35%。
[0052] 實施例4
[0053] 處方：
[0054] 達托霉素 500mg
[0055] 氫氧化鈉 50mg
[0056] 制備方法：
[0057] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在60_90μπι，ρΗ調節(jié)劑為 氫氧化鈉，步驟5)的相對濕度30%。
[0058] 實施例5
[0059] 處方：
[0060] 達托霉素 200mg
[0061] 碳酸氫鈉 35mg
[0062] 制備方法：
[0063] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在120-150μπι，ρΗ調節(jié)劑 為碳酸氫鈉，步驟5)的相對濕度15%。
[0064] 對比例6
[0065] 處方：
[0066] 達托霉素 200mg
[0067] 磷酸二氫鈉 35mg
[0068] 制備方法：
[0069] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在70-100 μ m，pH調節(jié)劑 為磷酸二氫鈉，步驟5)的相對濕度25%。
[0070] 對比例7 :
[0071] 處方：
[0072] 達托霉素 200mg
[0073] 碳酸氫鈉 35mg
[0074] 制備方法：
[0075] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在70-100 μ m，pH調節(jié)劑 為碳酸氫鈉，步驟5)的相對濕度50%。
[0076] 對比例8
[0077] 處方：
[0078] 達托霉素 200mg
[0079] 碳酸氫鈉 35mg
[0080] 制備方法：
[0081] 其他步驟同實施例1，其中步驟4)的達托霉素粒徑控制在170-200μπι，ρΗ調節(jié)劑 為碳酸氫鈉，步驟5)的相對濕度25%。
[0082] 試驗例9.產品質量考察
[0083] 將實施例1-5所得產品與對比例6-8、市售注射用達托霉素置于相同條件下 (25 °C，RH60 % )進行質量對比，結果見表1。
[0084] 表1.質量對比

【權利要求】
1. 一種達托霉素無菌粉末，其特征在于：由如下重量份的組分組成： 達托霉素 100-500mg pH調節(jié)劑 10_50mg 其中，所述達托霉素的粒徑為50-150iim。
2. 根據(jù)權利要求1所述的達托霉素無菌粉末，其特征在于將達托霉素粒徑為 70-100um〇
3. 根據(jù)權利要求1所述的達托霉素無菌粉末，其特征在于所述的pH調節(jié)劑為氫氧化 鈉、碳酸氫鈉中的一種。
4. 一種達托霉素無菌粉末的制備方法，其特征在于： 1) 洗瓶：西林瓶經理瓶后，進入洗瓶傳送帶，注入純水、毛刷內外刷洗，經注射用水內 外噴淋，無菌空氣吹盡殘水，進入隧道烘箱滅菌；空氣壓力〇. 15Mpa，純水、注射用水壓力 0. 2Mpa;純水用0. 45um過濾器過濾，注射用水用0. 22um過濾器過濾； 2)瓶滅菌：依次將電熱自控儀表，風機開關打開，待溫度上升至：預熱段T1 :250- 300°C滅菌段T2 :300- 320°C;保溫段T3 :320-350°C冷卻段T4 :250-120°C;出 口溫度T5 : 40°C以下；即可入瓶：入瓶過程保持上述溫度；烘箱出瓶口局部100級； 3) 膠塞洗滌滅菌：膠塞倒入洗滌罐，在壓縮空氣攪拌下純水漂洗30分鐘，注射用水漂 洗15分鐘。撈出盛于不銹鋼盤進烘箱干燥滅菌；干燥溫度121°C、干燥時間0. 5小時；滅菌 溫度121°C、滅菌時間20分鐘；純水、注射用水分別經0. 45um、0. 22um過濾器過濾； 4) 混和：在無菌配料間里，將處方量的達托霉素和pH調節(jié)劑過80?100目篩，均勻混 合； 5) 分裝：空瓶、膠塞經澄明度檢查合格后，開始分裝；要求分裝空氣壓力0. 05Mpa以上， 真空度600mmHg柱，在相對濕度為15%-40%條件下填充于西林瓶中，充入氮氣；分裝好的藥 支經裝量、膠塞扣合的半成品； 6) 壓蓋：半成品進行軋蓋、燈檢，剔除廢品后，包裝、貼簽即可。
5. 根據(jù)權利要求4所述的達托霉素無菌粉末制備方法，其特征在于將達托霉素粒徑為 70-100um〇
6. 根據(jù)權利要求4所述的達托霉素無菌粉末制備方法，其特征在于所述的濕度條件為 25%-35%〇
【文檔編號】A61K38/12GK104511011SQ201310453014
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權日:2013年9月29日
【發(fā)明者】趙志全, 趙震震, 劉 東, 丁兵 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司