能常溫保存的米索前列醇陰道用固體組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有藥物活性成分米索前列醇的陰道固體組合物及其制備方法。該組合物屬陰道局部用制劑，具有促宮頸成熟、加強(qiáng)宮縮、縮短分娩產(chǎn)程的作用。因米索前列醇在室溫下及強(qiáng)酸堿環(huán)境下極不穩(wěn)定，無法在常溫下保存，且在制備過程中易產(chǎn)生粘沖、流動性差的難題。本發(fā)明采用特定配比的處方和工藝，克服上述缺陷。該處方包括：米索前列醇及藥用輔料。特別工藝采用干法制?；蛑苯訅浩?，將米索前列醇優(yōu)先與二氧化硅或微粉硅膠混合，增加其穩(wěn)定性。該制備方法簡便實(shí)用、制造成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無需低溫保存，可在室溫條件下長期放置。該產(chǎn)品應(yīng)用方便，在人體陰道環(huán)境下可在20分鐘內(nèi)迅速崩融，鮮有不適感，患者順應(yīng)性好。
【專利說明】能常溫保存的米索前列醇陰道用固體組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種米索前列醇陰道用固體組合物的藥物制劑 及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 米索前列醇是一種化學(xué)合成的前列腺素 E1 (前列地爾）的衍生物。是西爾公司 制造的，于1988年12月獲美國FDA(食品藥物管理局）的批準(zhǔn)，最初是用于治療胃潰瘍和 十二指腸潰瘍以及由于非留體抗炎藥誘發(fā)的消化性潰瘍的藥物，劑型是普通片劑，規(guī)格為 200mg/片。后來在臨床上米索前列醇和米非司酮序貫配伍使用，用于終止早期妊娠，后來又 有埃及和巴西等國將小劑量米索前列醇用于足月妊娠分娩引產(chǎn)中的促宮頸成熟和加強(qiáng)宮 縮。
[0003] 雖然到目前為止分娩動因尚未完全明確，但已知宮頸成熟度對其起重要作用，宮 頸不成熟是導(dǎo)致分娩無法發(fā)動的主要原因，因此宮頸成熟與否是影響分娩是否順利進(jìn)行的 關(guān)鍵因素之一。據(jù)國外報(bào)道，約50%接受引產(chǎn)的足月妊娠孕婦會由于宮頸條件不佳而需促 宮頸成熟，另外，在一些特殊情況下，為保障母嬰的安全需立即終止妊娠。因此，安全有效的 促宮頸成熟的方法對晚期足月妊娠引產(chǎn)是否成功起著至關(guān)重要的作用，故而使用誘發(fā)宮縮 并促進(jìn)宮頸成熟的催產(chǎn)藥物不僅臨床必需，而且需求量極大。
[0004] 但是目前在我國，臨床醫(yī)生們苦于沒有適宜的、用于陰道給藥的米索前列醇制劑 和規(guī)范的規(guī)格可以使用，只能將現(xiàn)在的米索前列醇普通片（200 μ g/片）進(jìn)行分割作為陰道 片使用，這種方式極易引發(fā)感染，操作方面既繁瑣又不準(zhǔn)確。且經(jīng)發(fā)明人試驗(yàn)，市售米索前 列醇片（200ug)的1/8用量，即25 μ g，按照中國藥典2010版融變時(shí)限的測定方法測定，結(jié) 果超過30分鐘，不符合規(guī)定。所以臨床使用200ug的口服片劑分割成1/8用藥，并沒有達(dá) 到臨床上的最好療效。更嚴(yán)重的是極可能引發(fā)由于給藥量不準(zhǔn)而致用藥過量的情況出現(xiàn)， 從而導(dǎo)致宮縮過頻、過強(qiáng)等情況的出現(xiàn)；且市面上銷售的多個廠家的口服200 μ g片劑均 需要低溫保存，給運(yùn)輸、貯存和使用帶來了諸多不便。因此臨床迫切需要規(guī)范的、小規(guī)格的 (25 μ g/片）、專用于引產(chǎn)的米索前列醇陰道片上市。因此，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)該產(chǎn)品，并能 常溫保存，則可降低生產(chǎn)、物流、使用、貯存等環(huán)節(jié)的成本，極大地滿足臨床應(yīng)用需求。
[0005] 經(jīng)查閱現(xiàn)有專利，發(fā)現(xiàn)所公布的陰道片的處方和工藝均不適合米索前列醇制劑的 制備：
[0006] 專利CN102048759A公開了一種嘎木朱爾陰道片及其制備方法，屬中藥復(fù)方制劑， 由于其主藥是多種中藥提取物的混合物，所以采用的輔料經(jīng)過對米索前列醇制劑的應(yīng)用發(fā) 現(xiàn)，在制備過程中粘沖、顆粒流動性差，導(dǎo)致含量均勻度不合格；又因?yàn)橛懈邷馗稍镞^程，致 使米索前列醇降解，制劑質(zhì)量不穩(wěn)定，因此不適于制備米索前列醇的固體制劑。
[0007] 專利CN102416018A公開了一種含曲安奈德的制劑治療宮頸糜爛的方法，濕法制 粒，40-60度干燥；專利CN1958007A公開了一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片及其制備方 法，為中藥復(fù)方制劑，同樣采用了濕法制粒。傳統(tǒng)的濕法制粒工藝，無法避免高溫顆粒干燥 過程，而主要成分米索前列醇對溫度極其敏感，在高溫條件下容易降解，使制劑不穩(wěn)定，因 此該工藝不適合制備米索前列醇。
[0008] 專利201110278270. 5公開了一種米索前列醇陰道緩釋栓及制備方法，該制劑以 醫(yī)用海綿為藥物載體，包括米索前列醇、溶劑、增塑劑、阻滯劑和終止繩。其缺陷為生產(chǎn)工藝 復(fù)雜，并且須在極低溫度下儲存，產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性差，無法在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用，另外使用 了不能降解的醫(yī)用海綿和終止繩。
[0009] 專利CN1214784C公開了一種米索前列醇陰道速釋片及制備方法，其缺陷為所制 備的產(chǎn)品需低溫保存，不能室溫長期放置。該發(fā)明采用濕法制粒，無法避免高溫顆粒干燥工 藝。而該制劑的主要成分米索前列醇對溫度極其敏感，在高溫條件下容易降解，使制劑不穩(wěn) 定。且該發(fā)明的處方在制備過程中有嚴(yán)重的粘沖和流動性差等問題，不適于規(guī)模化大生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題，是克服米索前列醇陰道用制劑在制備過程中容易發(fā) 生粘沖、流動性差的問題，從而導(dǎo)致含量不均勻；以及在儲存過程中需要低溫條件，致使貯 存和運(yùn)輸成本大大增加的缺陷，提供了一種可規(guī)?；a(chǎn)，且產(chǎn)品可在常溫條件下保存的 陰道用固體制劑，該制劑使用方便、劑量準(zhǔn)確、安全有效、質(zhì)量可控、方便運(yùn)輸和儲存，制造 成本低。
[0011] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的解決方案是：
[0012] 本發(fā)明將米索前列醇制備成一種陰道用組合物包括：藥物活性成分和藥學(xué)可接 受的輔料，所述的藥物活性成分包括：米索前列醇分散體；所述的藥學(xué)可接受的輔料包括： 填充劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑和助流劑。所述的填充劑包括藥學(xué)可接受的水溶性填充劑 和水不溶性填充劑，包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀 粉、糊精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、乙基纖維素等，其用量為片重的 80-95% ;所述的崩解劑包括藥學(xué)可接受的崩解劑中的一種或兩種，包括但不限于淀粉、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉 鈉、微晶纖維素等，其用量為片重的〇. 5-20%。；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅 膠中的一種或幾種，用量為片重的〇. 25% -2. 0%;所述的助流劑為二氧化硅或微粉硅膠，用 量為片重的〇. 15-3% ;所述的穩(wěn)定劑為酒石酸、檸檬酸或已二酸中的一種或兩種，用量為片 重的0. 5-4% ;采用干法制?；蛑苯訅浩ㄖ苽?，且在制備工藝中原輔料混合時(shí)，優(yōu)先將原 料藥與二氧化硅或微粉硅膠混勻。
[0013] 本發(fā)明米索前列醇陰道用組合物可以是片劑或膠囊，制備方法可采用干法制粒， 工藝包括：
[0014] 步驟1 :將主藥和輔料細(xì)粉分別過60目以上篩。
[0015] 步驟2 :按步驟1制備的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，將1/4的崩解劑和1/2潤滑劑留出 備用，主藥先與剩余1/2潤滑劑過篩混勻，再與其它輔料遞增混合，然后再與備用的崩解劑 和潤滑劑混勻。
[0016] 步驟3 :將步驟2得到的混合細(xì)粉用干法制粒機(jī)制粒。
[0017] 步驟4 :干法制粒后的顆粒外加備用輔料，即將留作備用的剩余1/4量的崩解劑和 1/2量的潤滑劑與顆?；靹?。
[0018] 步驟5 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為2. 5-4Kg/cm2的片子或 送入膠囊機(jī)裝囊。
[0019] 本發(fā)明米索前列醇陰道片的制備方法也可采用直接壓片法，工藝包括：
[0020] 步驟1 :將主藥和輔料細(xì)粉分別過60目以上篩。
[0021] 步驟2 :按步驟1得到的主藥細(xì)粉先行與1/2量的潤滑劑過篩混勻，然后再與其它 輔料遞增混勻。
[0022] 步驟3 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為2. 5-4Kg/cm2的片子。
[0023] 本發(fā)明的有益效果是：
[0024] 1.因主藥米索前列醇在強(qiáng)酸堿條件下會發(fā)生降解反應(yīng)，在弱酸條件下比較穩(wěn)定， 所以在處方中加入了酒石酸，避免了過強(qiáng)的酸堿環(huán)境對主藥的破壞，增加制劑的穩(wěn)定性。
[0025] 2.在制備工藝中，優(yōu)先將主藥米索前列醇與二氧化硅或微粉硅膠混合，增加二氧 化硅或微粉硅膠對主藥的吸附作用，使制劑在室溫條件下能夠長期保存，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0026] 3.通過調(diào)整填充劑、內(nèi)外崩解劑、潤滑劑、助流劑和穩(wěn)定劑的處方配比，克服了生 產(chǎn)過程中粘沖和流動性差的缺陷，使片劑外觀圓整，硬度適中，崩融時(shí)間控制在20分鐘以 內(nèi)。
[0027] 4.因主藥米索前列醇對溫度極其敏感，在室溫條件下極不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解，因 而本發(fā)明采用干法制?；蛑苯訅浩ㄖ苽洌荛_了傳統(tǒng)的濕法制粒和高溫干燥工藝，目的 是為了使主藥的質(zhì)量保持穩(wěn)定。
[0028] 本發(fā)明所述的米索前列醇陰道片或膠囊，制備方法簡便實(shí)用、制造成本低，適合大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無需低溫保存，可在室溫條件下長期放置。該組合物產(chǎn) 品臨床應(yīng)用方便，劑量準(zhǔn)確，在人體陰道環(huán)境下可在20分鐘內(nèi)溶解崩融，迅速起效，發(fā)揮促 宮頸成熟，縮短分娩產(chǎn)程的作用，療效確鑿，鮮有不適感，藥物不溢出體外，患者順應(yīng)性好。

【具體實(shí)施方式】：
[0029] 實(shí)施方式1
[0030] 米索前列醇陰道組合物處方：

【權(quán)利要求】
1. 一種米索前列醇陰道固體組合物，包括：藥物活性成分和藥學(xué)可接受的輔料，所述 的藥物活性成分包括：米索前列醇分散體；所述的藥學(xué)適用的輔料包括：填充劑、崩解劑、 潤滑劑、助流劑和穩(wěn)定劑。其特征在于：所述的填充劑包括藥學(xué)可接受的水溶性填充劑和水 不溶性填充劑，包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、 淀粉、糊精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、乙基纖維素等，其用量為片重 的80-95% ;所述的崩解劑包括藥學(xué)可接受的崩解劑中的一種或兩種，包括但不限于淀粉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀 粉鈉、微晶纖維素等，其用量為片重的〇. 5-20%。；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉 硅膠中的一種或幾種，用量為片重的〇. 25% -2. 0%;所述的助流劑為二氧化硅或微粉硅膠， 用量為片重的0. 15-3% ;所述的穩(wěn)定劑為酒石酸、檸檬酸或已二酸中的一種或兩種，用量為 片重的0. 5-4% ;采用干法制?；蛑苯訅浩ㄖ苽洌以谥苽涔に囍性o料混合時(shí)，優(yōu)先將 原料藥與二氧化硅或微粉硅膠混勻。
2. 權(quán)利要求1所述米索前列醇陰道片或膠囊的干法制粒制備方法，其特征在于： 步驟1 :將主藥和輔料細(xì)粉分別過60目以上篩； 步驟2 :按步驟1制備的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，將1/4的崩解劑和1/2的助流劑留出備 用，主藥先與剩余1/2潤滑劑過篩混勻，再與其它輔料遞增混合，然后再與備用的崩解劑和 潤滑劑混勻； 步驟3 :將步驟2得到的混合細(xì)粉用干法制粒機(jī)制粒； 步驟4 :干法制粒后的顆粒外加備用輔料，即將留作備用的1/4量的崩解劑和1/2量的 潤滑劑與顆?；靹颍? 步驟5 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為2. 5-4Kg/cm2的片子或送入 膠囊機(jī)裝囊。
3. 權(quán)利要求1所述米索前列醇陰道片可采用直接壓片法，其特征在于： 步驟1 :將主藥和輔料細(xì)粉分別過60目以上篩； 步驟2 :按步驟1得到的主藥細(xì)粉先行與1/2量的潤滑劑過篩混勻，然后再與其它輔料 遞增混勻； 步驟3 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為2. 5-4Kg/cm2的片子。
【文檔編號】A61K47/04GK104510718SQ201310454342
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】莫嵐, 張健美 申請人:天津孚音生物科技發(fā)展有限公司