一種環(huán)肽化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種環(huán)孢素A的衍生物，其包括具有式（I）結(jié)構(gòu)的化合物及其酯、鹽衍生物，以及它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體和/或各自的異構(gòu)混合物：該類化合物具有抗腫瘤、抗自身免疫疾病活性。
【專利說明】~種環(huán)化化合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種環(huán)膚化合物及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)抱素A是一種環(huán)膚化合物從真菌多孔木霉的代謝物里提取出來的免疫抑制藥 品〇)r^^ss et al.，1976)，它由一種^^一種氨基酸組成。環(huán)抱素A的重要性在于，它能 夠阻止器官移植過程中的排斥反應(yīng)，該也是器官移植的重要步驟之一。環(huán)抱素A屬于巧 神經(jīng)蛋白抑制劑，它和T細(xì)胞活性之間的干擾降低了免疫系統(tǒng)的反應(yīng)活性（Cantrell and Smith, 1984)。環(huán)抱素A能特異性地抑制T淋己細(xì)胞，但并不抑制抑制性T淋己細(xì)胞，反而 促進(jìn)其增殖。它還可抑制B淋己細(xì)胞的活性及選擇性地抑制T淋己細(xì)胞所分泌的白介素-2 和Y -干擾素，也能減少單核、巨瞻細(xì)胞分泌的白介素-1。它能阻滯細(xì)胞周期性G0/G1早期 相中休止的淋己細(xì)胞，從而能抑制體內(nèi)抗移植物抗體的產(chǎn)生而發(fā)揮抗排異作用。
[0003] 由于環(huán)抱素A的上述作用，其可應(yīng)用于抑制器官移植后的排異作用，也可用于治 療多種自身免疫病，例如：活動(dòng)性和難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并大量蛋白尿 的狼瘡腎炎、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、貝赫切特病的葡萄膜炎、虹膜睫狀體炎、炎癥性腸病、Reiter 綜合癥。此外還有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)環(huán)抱素A及其取代衍生物還有抗HIV活性、抗輪狀病毒 活性、抗真菌活性、抗炎活性、神經(jīng)細(xì)胞再生活性、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐性活性、抗寄生蟲活性、 治療肝病活性等。
[0004] 然而環(huán)抱素A為生物活性環(huán)膚，它能形成限制性構(gòu)象，具有較強(qiáng)的抗酶解和抗化 學(xué)降解能力，因此其攝入后在身體和血液里比較穩(wěn)定性，代謝時(shí)間較長(zhǎng)，因而對(duì)腎臟、肝臟 等器官有副作用。因此尋找具有環(huán)抱素A生物活性并且更容易在人體內(nèi)代謝的替代產(chǎn)品一 直是本領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
[0005] 此外現(xiàn)有的環(huán)抱素A及其類似物的合成轉(zhuǎn)化率低、產(chǎn)量低難W用于工業(yè)生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 我們找到一類與環(huán)抱素A類似的化合物，其具有很好的生物學(xué)活性和低毒性、易 代謝的優(yōu)點(diǎn)。該類化合物可W通過有機(jī)化學(xué)合成和多膚合成來獲得，該種合成是基于溶液 多膚合成該樣一種快速且高效的方式，因此其產(chǎn)量高能達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)級(jí)別。此外純化的過 程也能夠幫助快速形成該些環(huán)抱素A類似物。
[0007] 本發(fā)明涉及一種環(huán)抱素A的衍生物BSAZ-823,包括具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物及其 醋、鹽衍生物，W及它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體和/或各自的異構(gòu)混合物：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種環(huán)孢素 A的衍生物，包括具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物及其酯、鹽衍生物，以及它們 的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體和/或各自的異構(gòu)混合物：
其中 X:選自氧族元素、NH、C1-C12亞烷基及其一取代或多取代衍生物，其取代基團(tuán)選自可 取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基和/或環(huán)氧基； Rl:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、羥基及它們的一取代或多取代 衍生物，其取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基和 /或環(huán)氧基； R2:選自H、鹵族元素、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基及它們的一取代或多取代衍生物， 其取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、環(huán)氧基； R3:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、酰基及它們的一取代或多取代 衍生物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、 環(huán)氧基、羥基、單糖基、多糖基、雜環(huán)糖基、氨基、羧基； R4:選自H、鹵族元素； R5:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的一取代或多取代基團(tuán)， 所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、環(huán)氧基、 單糖基、多糖基、雜環(huán)糖基、氣基、竣基； R6:選自H、鹵族元素； R7:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的一取代或多取代衍生 物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、環(huán)氧 基、單糖基、多糖基、雜環(huán)糖基、氣基、竣基；； R8:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、?；八鼈兊囊蝗〈蚨嗳〈? 衍生物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、 環(huán)氧基、單糖基、多糖基、雜環(huán)糖基、氨基、羧基； R9:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的一取代或多取代衍生 物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、環(huán)氧 基、單糖基、多糖基、雜環(huán)糖基、氣基、竣基； R10:選自H、鹵族元素； R11:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的一取代或多取代衍生 物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧基、環(huán)氧 基、單糖基、多糖基、雜環(huán)糖基、氣基、竣基； R12:選自H、鹵族元素； R13:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、?；八鼈兊囊蝗〈蚨嗳?代衍生物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧 基和/或環(huán)氧基； R14:選自H、C1-C12烷基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、酰基及它們的一取代或多取 代衍生物，所述取代基團(tuán)選自可取代的鹵族元素、C1-C6烷基、五元或六元雜環(huán)、芳香基、氧 基和/或環(huán)氧基； 上述X，R1-R14可以相同或不同。
2.如權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素 A衍生物，其特征在于， X :亞烷基及其取代衍生物具有1-6碳原子； Rl:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、羥基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及 其取代衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基 或環(huán)氧基具有1-3個(gè)碳原子； R2:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及其取代 衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基或環(huán)氧 基具有1-3個(gè)碳原子； R3:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、酰基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及 其取代衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基、 羥基或環(huán)氧基具有1-3個(gè)碳原子； R4:選自H、鹵族元素； R5:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及其取代 衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基或環(huán)氧 基具有1-6個(gè)碳原子； R6:選自H、鹵族元素； R7:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及其取代 衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基或環(huán)氧 基具有1-6個(gè)碳原子； R8:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、?；八鼈兊娜〈苌锞哂?-6碳原子，芳香基及 其取代衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基、 ?；颦h(huán)氧基具有1-6個(gè)碳原子； R9:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及其取代 衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基或環(huán)氧 基具有1-6個(gè)碳原子； R10:選自H、鹵族元素； Rll:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基及它們的取代衍生物具有1-6碳原子，芳香基及其取 代衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基或環(huán) 氧基具有1-6個(gè)碳原子； R12:選自H、鹵族元素； R13:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、?；八鼈兊娜〈苌锞哂?-6碳原子，芳香基及 其取代衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基 或環(huán)氧基具有1-6個(gè)碳原子； R14:烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、氧基、?；八鼈兊娜〈苌锞哂?-6碳原子，芳香基及 其取代衍生物選自五元或六元芳香基；其取代基團(tuán)中芳香基選自五元或六元芳香基，氧基 或環(huán)氧基具有1-6個(gè)碳原子。
3.如權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素 A衍生物，其特征在于： X :選自 〇, S, Se, CH2, CHF, CF2 ; Rl:選自甲基，CH2F, CHF2, CF3，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，芐 基，CH2OH,環(huán)丙基，環(huán)氧乙燒基； R2:選自 F, Cl, Br,甲基，CH2F, CHF2, CF3，乙基； R3:選自甲基，CH2F, CHF2, CF3，甲?；一?，2-羥基乙基，異丙基，（HO)異丙基，環(huán)丙 基，環(huán)氧乙燒基，異丁基，仲丁基，節(jié)基，2- ( a -D-批喃半乳糖）氧甲基，2_ ( a -D-批喃匍萄 糖）氧甲基，2- ( a -D-批喃阿卓糖）氧甲基，2- ( a -D-批喃阿洛糖）氧甲基，2- ( a -D-批 喃古羅糖）氧甲基，2-(a-D-吡喃甘露糖）氧甲基，2-(a-D-吡喃艾杜糖）氧甲 基，2_( a -D-批喃塔羅糖）氧甲基，2_( a -D-批喃半乳糖）氧乙基，2_( a -D-批喃匍萄糖） 氧乙基，2-( a -D-批喃阿卓糖）氧乙基，2-( a -D-批喃阿洛糖）氧乙基，2-( a -D-批喃古 羅糖）氧乙基，2_ ( a -D-批喃甘露糖）氧乙基，2_ ( a -D-批喃艾杜糖）氧乙基，2_ ( a -D-批 喃塔羅糖）氧乙基，2-[二（羧甲基）氨基]乙基，2-[二（甲基）氨基]乙基，2-(Ν-哌啶 基）乙基，2-(Ν-哌嗪）乙基，2-(Ν-嗎啉基）乙基，2-[三（甲基）氨基]乙基Cl-，2-[三 (甲基）氨基]乙基H 2PO3-, 2-[三（甲基）氨基]乙基HSO4-, 2-[二（乙基）氨基]乙基； R4:選自 F，Cl，fc ; R5:選自甲基，異丙基，仲丁基，異丁基，苯基，節(jié)基，環(huán)乙基，2_(α-D-批喃半乳 糖）乙基，2- ( a -D-批喃阿洛糖）乙基，2- ( a -D-批喃古羅糖）乙基，2- ( a -D-批喃甘露 糖）乙基，2-(a-D-吡喃塔羅糖）乙基，2-[二（羧甲基）氨基]乙基，2-(Ν_哌啶基）乙 基，2-(Ν-哌嗪）乙基，2-(Ν-嗎啉基）乙基，2-[三（甲基）氨基]乙基Cl-; R6:選自 F，Cl，Br; R7:選自甲基，異丙基，仲丁基，正丁基，苯基，芐基，環(huán)乙基，2_(α-D-吡喃半乳 糖）乙基，2- ( a -D-批喃阿洛糖）乙基，2- ( a -D-批喃古羅糖）乙基，2- ( a -D-批喃甘露 糖）乙基，2-(a-D-吡喃塔羅糖）乙基，2-[二（羧甲基）氨基]乙基，2-(Ν_哌啶基）乙 基，2-(Ν-哌嗪）乙基，2-(Ν-嗎啉基）乙基，2-[三（甲基）氨基]乙基Cl-; R8:選自甲基，CH2F，CHF2，CF3,甲?；一?，2-羥基乙基，異丙基，（HO)異丙基，環(huán) 丙基，環(huán)氧乙燒基，異丁基，仲丁基，節(jié)基，2_ ( a -D-批喃半乳糖）氧甲基，2_ ( a -D-批喃匍 萄糖）氧甲基，2- ( a -D-批喃阿卓糖）氧甲基，2- ( a -D-批喃阿洛糖）氧甲基，2- ( a -D-批 喃古羅糖）氧甲基，2-(a-D-吡喃甘露糖）氧甲基，2-(a-D-吡喃艾杜糖）氧甲 基，2_( a -D-批喃塔羅糖）氧甲基，2_( a -D-批喃半乳糖）氧乙基，2_( a -D-批喃匍萄糖） 氧乙基，2-( a -D-批喃阿卓糖）氧乙基，2-( a -D-批喃阿洛糖）氧乙基，2-( a -D-批喃古 羅糖）氧乙基，2_ ( a -D-批喃甘露糖）氧乙基，2_ ( a -D-批喃艾杜糖）氧乙基，2_ ( a -D-批 喃塔羅糖）氧乙基，2-[二（羧甲基）氨基]乙基，2-[二（甲基）氨基]乙基，2-(Ν-哌啶 基）乙基，2-(Ν-哌嗪）乙基，2-(Ν-嗎啉基）乙基，2-[三（甲基）氨基]乙基Cl-，2-[三 (甲基）氨基]乙基H 2PO3-, 2-[三（甲基）氨基]乙基HSO4-, 2-[二（乙基）氨基]乙基； R9:選自甲基，異丙基，仲丁基，異丁基，丙基，芐基，環(huán)乙基，2-(a-D-吡喃半乳 糖）乙基，2- ( a -D-批喃阿洛糖）乙基，2- ( a -D-批喃古羅糖）乙基，2- ( a -D-批喃甘露 糖）乙基，2-(a-D-吡喃塔羅糖）乙基，2-[二（羧甲基）氨基]乙基，2-(Ν_哌啶基）乙 基，2-(Ν-哌嗪）乙基，2-(Ν-嗎啉基）乙基，2-[三（甲基）氨基]乙基Cl-; R10:選自 F，Cl，Br ; R11:選自甲基，CH2F，CHF2，CF3,乙基，異丙基，仲丁基，異丁基，苯基，芐基，環(huán)乙 基，2- ( a -D-批喃半乳糖）乙基，2- ( a -D-批喃阿洛糖）乙基，2- ( a -D-批喃古羅糖）乙 基，2-(a-D-批喃甘露糖）乙基，2-(a-D-批喃塔羅糖）乙基，2-[二（羧甲基）氨基]乙 基，2-(Ν-哌啶基）乙基，2-(Ν-哌嗪）乙基，2-(Ν-嗎啉基）乙基，2-[三（甲基）氨基] 乙基Cl-; R12:選自 F，Cl，Br ; R13:選自甲基，CH2F, CHF2, CF3，甲?；一?，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)氧乙烷基，異丁 基，仲丁基； R14:選自Me, CH2OH, CH2F, CHF2, CF3，甲?；?，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)氧乙烷 基，丁基，異丁基，仲丁基，芐基。
4. 如權(quán)利要求1-3之一所述的環(huán)孢素 A衍生物，其中的鹽為生理上可接受的鹽，包括無 機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽。
5. 如權(quán)利要求4所述的環(huán)孢素 A衍生物，其中的鹽選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬 酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
6. -種藥物，其含有權(quán)利要求1-5之一的環(huán)孢素 A衍生物，以及藥學(xué)助劑。
7. -種藥物，其含有權(quán)利要求1-5之一的環(huán)孢素 A衍生物，以及其它治療活性組分。
8. 如權(quán)利要求1-5之一所述的環(huán)孢素 A衍生物在制備治療癌癥藥物中的用途。
9. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述癌癥包括原位癌和非原位癌。
10. 如權(quán)利要求1-5之一所述的環(huán)孢素 A衍生物在制備用于預(yù)防或治療與肝病相關(guān)的 疾病的藥物中的用途。
11. 如權(quán)利要求1-5之一所述的環(huán)孢素 A衍生物在制備用于治療抗排異反應(yīng)、自身免疫 疾病和/或抗炎癥的藥物中的用途。
12. 如權(quán)利要求1-5之一所述的環(huán)孢素 A衍生物在制備用于治療選自HIV、輪狀病毒、 寄生蟲、真菌引起疾病的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-5之一所述的環(huán)孢素 A衍生物在制備用于神經(jīng)細(xì)胞再生或逆轉(zhuǎn)腫瘤多 藥耐性的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104513296SQ201310455504
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】落艾·阿沃德, 王喆明 申請(qǐng)人:杭州拜善晟生物科技有限公司