復方甲硝唑膨脹栓及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種復方甲硝唑膨脹栓，該栓劑是活性成分為甲硝唑、人參莖葉總皂苷、維生素E和適宜基質制成的陰道栓劑，栓劑內設有可膨脹的膨脹載體，活性成分與基質形成含藥層涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的徑向膨脹值大于1.1。本發(fā)明膨脹栓應用了獨創(chuàng)的“藥栓一次性灌裝一體成形”技術、“內芯膨脹系數(shù)控制”技術、“人體工程學栓型”技術、“治療清潔一體化”劑型、“陰道內貼附式給藥”技術、“防側漏栓體設計”六項技術，復方甲硝唑膨脹栓含藥層與陰道內壁充分接觸，并且防止藥液外流；還具有清理陰道防止二次感染的功效。
【專利說明】復方甲硝唑膨脹栓及其制備工藝
[0001]本申請是申請?zhí)枮?01310182124.1、申請日為2013年05月17日、發(fā)明名稱為“復方甲硝唑膨脹栓及其制備工藝和檢測方法”的母案的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明屬于陰道栓劑領域，特別涉及一種復方甲硝唑膨脹栓及其檢測方法。
【背景技術】
[0003]復方甲硝唑栓為1997年出版的《衛(wèi)生部新藥轉正標準》(第11冊)收載的用于老年性陰道炎、滴蟲性陰道炎和非特異性陰道炎的治療的藥品，是由甲硝唑、人參莖葉皂甙、維生素E、吐溫-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400和水制成的陰道用栓劑，復方甲硝唑栓的配方和工藝也被同年申請的中國專利CN97100656、中國專利CN97116897所記載。復方甲硝唑栓存在如下固有的缺陷:1、不易清潔，容易污染衣物；2、活性藥物與人體接觸面小，導致吸收不充分，沒有發(fā)揮組方的最佳療效。為了發(fā)揮上述活性成分的最佳效果，研究人員不斷的通過調整劑型來改善藥物的臨床效果，比如2004年申請中國專利CN200410023384公開了保持活性成分未變情況下的制備復方甲硝唑軟膠囊的技術，2010年吉林省天泰藥業(yè)股份有限公司獲得了保持活性成分未變情況下的復方甲硝唑泡騰片的SFDA的上市許可。但是，復方甲硝唑泡騰片和復方甲硝唑軟膠囊的臨床試驗并沒有達到預期效果，因此，嘗試對現(xiàn)有復方甲硝唑栓的改進，并且為了控制產品質量的穩(wěn)定而制定科學的檢測方法，為現(xiàn)有【技術領域】當務之急。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明提供了一種具有高效、安全的復方甲硝唑膨脹栓及其制法，同時還提供了一種能夠控制上述復方甲硝唑膨脹栓的產品質量的科學檢測方法。
[0005]本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓，是由活性成分為甲硝唑、人參莖葉總皂苷、維生素E作為活性成分和適宜基質制成的陰道栓劑，其中復方甲硝唑膨脹栓內還含有可膨脹的膨脹載體，活性成分與基質形成的含藥層涂敷在膨脹載體表面，膨脹載體在飽和吸水時的徑向膨脹值大于1.1。
[0006]本發(fā)明采用了獨創(chuàng)的“陰道內貼附式給藥技術”， 該技術通過在栓劑中加入膨脹載體來實現(xiàn)。普通栓劑由于重力的關系，無論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道不能或較少接觸到含藥層，所述的膨脹載體沿徑向膨脹后，含藥層可呈360°與陰道內壁接觸，充分給藥，給藥面積擴大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來無法接觸藥物的部位也能得到有效貼附治療；并且由于藥栓在陰道當中起到的隔離作用，使創(chuàng)面之間不再互相接觸，從而避免二次感染，使其不再反復發(fā)作。此外，膨脹載體的引入應用了“防側漏栓體”設計理念，因為膨脹式載體尾端(非含藥層)的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進而防止藥物和基質的外流，減少衣物的污染和保持藥物的有效濃度。并且通過“內芯膨脹系數(shù)控制技術”，可使膨脹載體在飽和吸水后的徑向膨脹值大于1.1。[0007]本發(fā)明的含藥層呈半包圍式涂敷在膨脹載體的前端1/5-4/5處，根據(jù)“人體工程學栓劑”形狀，設計成鴨嘴形、球形、卵形，或子彈形、魚雷形、圓柱形、圓錐形或棒形。
[0008]為了使用方便，本發(fā)明所述的復方甲硝唑膨脹栓的膨脹載體的后端連有拉線。膨脹后的藥栓，通過牽拉膨脹載體后端拉線，吸附在膨脹載體上的被殺滅的病毒、毒素、脫落的死皮也一并拉出體外，每次換藥就等于給陰道做一次徹底清潔，從根本上預防炎癥再次復發(fā)，該膨脹栓即屬于“治療清洗一體化劑型”。
[0009]本發(fā)明的膨脹載體優(yōu)選自但不限定為棉條，還可以是其他能夠膨脹特性無菌材料，如無紡布、彈性纖維等，可以呈圓柱形，圓柱表面可以制成圓頭六槽、圓頭八槽等多種形狀。
[0010]本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓，其含水量小于8%。普通技術人員一直認為，復方甲硝唑栓劑的含水量在8%以上，才能確保栓劑的順利成型，正如1997年出版的《衛(wèi)生部新藥轉正標準》第11冊所記載的復方甲硝唑栓劑，其含水量在8.4%以上。令人意外的是，本發(fā)明提供的低于8%含水量的技術方案，制得復方甲硝唑膨脹栓的療效更佳。
[0011]進一步說明本發(fā)明的低含水量的復方甲硝唑膨脹栓，其含水量為0.1-2%。最佳的是，本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓的制備過程中，不使用水。
[0012]為了達到本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓的遇水可迅速膨脹的效果，所述膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升，優(yōu)選每粒的最大吸水量為10-25毫升。適宜的吸水量，可以保證適宜的膨脹值，過低或過高的吸水量，都會造成不良的影響。吸水量過低時，將不能保證本發(fā)明復方甲硝唑膨脹栓遇見水即膨脹的特點而使膨脹不充分；吸水量過高時，膨脹載體會過多的吸附藥物成分而限制其擴散。因此，吸水量過低和過高，都不是本發(fā)明所期望的膨脹載體。當然，也不能通過常規(guī)的技術手段，增加或減少本發(fā)明膨脹載體的吸水量，而認為不在本發(fā)明的保護范圍之內。
[0013]本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓，其膨脹載體在飽和吸水時的軸向膨脹值也大于1.1。
[0014]優(yōu)選的是，本發(fā)明的膨脹載體在飽和吸水時的徑向和軸向的膨脹值大于1.5，進一步優(yōu)選所述徑向和軸向的膨脹值為1.5-5。在上述膨脹值范圍內，能夠最佳發(fā)揮甲硝唑、人參莖葉總皂苷、維生素E的藥學活性。當膨脹值超過5時，會增加患者的不舒適度，從而降低藥物的依從性，當然，膨脹值超過5的技術方案仍在本發(fā)明的保護范圍之內。
[0015]本發(fā)明復方甲硝唑膨脹栓基質為水溶性基質的混合物，所述水溶性基質混合物的原料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400，栓劑各原料的重量份組成為:
[0016]甲硝唑350-650人參莖葉總皂苷15-35
[0017]維生素E 25-55聚山梨酯-80 10-35
[0018]聚乙二醇4000 400-1900 聚乙二醇 400 200-1000。
[0019]進一步優(yōu)選的本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓的重量份組成為:
[0020]甲硝唑450-550人參莖葉總皂苷20-30
[0021]維生素E 30-50聚山梨酯-80 15-30
[0022]聚乙二醇4000 800-1200 聚乙二醇 400 400-600。
[0023]最優(yōu)的復方甲硝唑膨脹栓的各成分重量份組成為:
[0024]甲硝唑500人參莖葉總皂苷25
[0025]維生素E 40聚山梨酯-80 18.5[0026]聚乙二醇4000 944 聚乙二醇 400 472。
[0027]本發(fā)明復方甲硝唑膨脹栓基質為脂溶性基質的混合物，所述脂溶性基質混合物的原料包括半合成椰油酯和單硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓劑各原料的重量份組成為:
[0028]甲硝唑350-650人參莖葉總皂苷15-35
[0029]維生素E 25-55半合成椰油酯 140-1000
[0030]單硬脂酸丙二醇酯600-2340。
[0031]進一步，優(yōu)選的所述栓劑各原料的重量份組成為:
[0032]甲硝唑450人參莖葉總皂苷170
[0033]維生素E 350半合成椰油酯625
[0034]單硬脂酸丙二醇酯1800 。
[0035]本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓，其中每粒所述栓劑的重量為1.5-5g (不含膨脹載體的重量)，其中活性成分與基質的重量比為1-1.2: 1-6。
[0036]進一步，本發(fā)明所述的復方甲硝唑膨脹栓，其中每粒所述栓劑的重量優(yōu)選為2.2g(不含膨脹載體的重量)，其中活性成分與基質的重量比為1: 2.5。
[0037]本發(fā)明的復方甲硝唑膨脹栓的制法可以包括如下步驟:取所述水溶性基質或脂溶性基質混合物置水浴中加熱熔化，在不斷攪拌下加入甲硝唑及人參莖葉總皂苷，然后加入維生素E，攪拌均勻，灌注在`塑料定型栓瓶中，放入膨脹載體，冷卻定型制成復方甲硝唑膨脹栓。
[0038]該制備方法采用了“藥栓一次性灌裝一體成形技術”，該技術制備方法簡單，工藝步驟少，適合工藝化生產。
[0039]本發(fā)明另一方面還提供了所述復方甲硝唑膨脹栓的檢測方法，所述檢測方法包括膨脹值測定方法、重量差異檢測方法、含量測定、鑒別方法等。
[0040]其中所述膨脹值測定方法包括:
[0041]a.沿所述復方甲硝唑膨脹栓的徑向選取一段或若干段，測定所述膨脹載體的初始長度H ;或者沿所述復方甲硝唑膨脹栓的軸向選取一處或若干位置，測定所述膨脹載體的初始直徑R ；
[0042]b.所述復方甲硝唑膨脹栓飽和吸水后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長度h或膨脹后直徑r;
[0043]c.計算軸向的所述膨脹值時，按照I式計算；計算徑向的所述膨脹值時，按II式計算；
【權利要求】
1.一種復方甲硝唑膨脹栓，是活性成分為甲硝唑、人參莖葉總皂苷、維生素E和適宜基質制成的陰道栓劑，其特征在于，所述栓劑還包括可膨脹的膨脹載體，所述活性成分與基質形成含藥層涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的徑向的膨脹值大于1.1。
2.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述含藥層呈半包圍式涂敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處；所述膨脹載體的后端連有拉線；優(yōu)選所述膨脹載體為棉條。
3.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述栓劑含水量小于8%，優(yōu)選所述栓劑含水量為0.1-2%。
4.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升，優(yōu)選每粒的最大吸水量為10-25毫升。
5.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述膨脹載體在飽和吸水后軸向的膨脹值大于1.1。
6.如權利要求5所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述膨脹載體在飽和吸水后的徑向和軸向的膨脹值大于1.5，優(yōu)選所述膨脹載體在飽和吸水后的徑向和軸向的膨脹值為 1.5-5。
7.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述基質為水溶性基質的混合物，制成所述水溶性基質混合物的原料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400，所述栓劑各原料的重量份組成為: 甲硝唑350-650人參莖葉總皂苷15-35 維生素E25-55聚山梨酯 -8010-35 聚乙二醇 4000400-1900 聚乙二醇 400200-1000。
8.如權利要求7所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述栓劑各成分重量份組成為: 甲硝唑500人參莖葉總皂苷25 維生素E40聚山梨酯-8018.5 聚乙二醇4000944 聚乙二醇400472。
9.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述基質為脂溶性基質的混合物，制成所述脂溶性基質的原料包括半合成椰油酯和單硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓劑各原料的重量份組成為: 甲硝唑350-650人參莖葉總皂苷15-35 維生素E25-55半合成椰油酯140-1000 單硬脂酸丙二醇酯600-2340。
10.如權利要求1所述的復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，所述基質為脂溶性基質的混合物，制成所述脂溶性基質的原料包括半合成椰油酯和單硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓劑各原料的重量份組成為: 甲硝唑450人參莖葉總皂苷170 維生素E350半合成椰油酯625 單硬脂酸丙二醇酯1800。
11.如權利要求1所述復方甲硝唑膨脹栓，其特征在于，每粒所述栓劑的重量為`1.5-5g，優(yōu)選每粒所述栓劑的重量為2g;所述活性成分與基質的重量比為1-1.2: 1-6，優(yōu)選所述活性成分與基質的重量比為1:2.5。
12.如權利要求7-10任一所述的復方甲硝唑膨脹栓的制法，其特征在于，取所述水溶性基質混合物或脂溶性基質混合物置水浴中加熱熔化，在不斷攪拌下加入甲硝唑及人參莖葉總皂苷，然后加入維生素E，攪拌均勻，灌注在塑料定型栓瓶中，放入所述膨脹載體，冷卻定型制成所述復方甲硝`唑`膨`脹栓。
【文檔編號】A61K31/355GK103520238SQ201310469630
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年5月17日 優(yōu)先權日:2013年5月17日
【發(fā)明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業(yè)有限公司, 邱明世