阿昔莫司組合物片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿昔莫司組合物片劑，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，由如下重量份原輔料制成：阿昔莫司400份，殼聚糖納米粒100份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉400份，4%羥丙甲纖維素50%乙醇650份，羧甲基淀粉鈉400份，硬脂酸鎂12份。本發(fā)明為阿昔莫司組合物片劑型，其優(yōu)點(diǎn)能夠進(jìn)一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻黏性混懸液，可在腸胃道迅速崩解分解成細(xì)小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)度，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，且方便患者服用。
【專利說明】阿昔莫司組合物片劑
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種阿昔莫司組合物片劑。
【背景技術(shù)】:
[0002]近年來，隨著飲食習(xí)慣改變、生活水平提高、工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血癥患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。高脂血癥和高蛋白血癥是一組臨床常見的脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，當(dāng)血漿脂質(zhì)的濃度超過正常值高限時成為高脂血癥，血漿中脂蛋白超過正常值高限時稱為高脂蛋白血癥。流行病學(xué)研究表明，血漿低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水平的增高，是早發(fā)動脈粥樣硬化和冠心病的重要因素。統(tǒng)計學(xué)分析表明，血清膽固醇每降低1%，冠心病發(fā)生的風(fēng)險就會降低2%。因此，合理的飲食、運(yùn)動及藥物治療對高脂血癥和高脂蛋白血癥患者是非常重要的。
[0003]阿昔莫司為煙酸衍生物，該藥主要作用于脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸，減少血漿低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的合成，從而降低血漿中血漿低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的水平，同時通過抑制肝脂肪酶活性而增高血漿HDL水平。
[0004]阿昔莫司膠囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制開發(fā),于1985年在意大利上市，規(guī) 格為250mg。魯南制藥股份有限公司與2001年獲得阿昔莫司膠囊的新藥證書。
[0005]殼聚糖是自然界存在的唯一的堿性多糖，無毒、具有體內(nèi)生物降解性和生物相容性，其結(jié)構(gòu)類似于纖維素，被歐美學(xué)術(shù)界譽(yù)為繼蛋白質(zhì)，脂肪，糖類，維生素和無機(jī)鹽之后的第六生命要素。殼聚糖全世界每年由生物合成的甲殼素約為100億t，可提取殼聚糖20億t以上，真可謂“取之不盡，用之不竭”的天然生物有機(jī)資源。殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無活性的甲殼素經(jīng)脫乙?；蟮玫降摹ぞ厶堑慕Y(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，呈弱堿性，有很強(qiáng)的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機(jī)或有機(jī)酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0006]而由殼聚糖納米粒壓片制成的片劑，可作咀嚼片、舌下片或口腔粘膜片直接壓片時的稀釋劑。在濕法制粒壓片中，殼聚糖含量增加，片劑的硬度減少，崩解時間延長，這樣可以通過改變殼聚糖的含量來調(diào)節(jié)片劑的硬度和崩解時間，還有穩(wěn)定性。
[0007]本發(fā)明提供一種阿昔莫司組合物片劑，選擇殼聚糖納米粒作為填充劑，對于阿昔莫司的普通制劑，如膠囊劑，其規(guī)格為250mg/粒，因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困難的患者服用時常有困難，同時在治療中，尚存在惡心、嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)，本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0008]本發(fā)明的一個目的是提供一種阿昔莫司組合物片劑，該組合物主藥為:阿利吉侖，殼聚糖納米粒。[0009]為實現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案通過如下方式實現(xiàn):
[0010]一種阿昔莫司組合物片劑，由如下重量份原輔料制成 :
[0011]
Pfll奠調(diào)400份
克聚糖納米粒100份
交聯(lián)酸fT1繼F維素鈉400份
4%羚+內(nèi)中纖維素50%乙醇650份
羧甲從.淀粉鈉400份
硯脂酸鎂12份
[0012]本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑以阿昔莫司為原料，配以一定重量份的4%羥丙甲纖維素50%乙醇、殼聚糖納米粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂制成。
[0013]由于主藥阿昔莫司本身溶解性差，為增加片劑的崩解時間和溶出度，常需要加入崩解劑。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為水溶性纖維素的醚，約有70%的羧基為鈉鹽型，具有較大的引濕性，由于交聯(lián)鍵的存在，不溶于水，在水中能吸收數(shù)倍數(shù)量的水膨脹而不熔化，具有較好的崩解作用和可壓性。羧甲基淀粉鈉吸水性較強(qiáng)，吸水后可膨脹至原體積的300倍，是良好的崩解劑。本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑采用羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉聯(lián)用作為崩解劑，崩解效果更好。同時羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉共同作用還具有良好的流動性和可壓性，可以改善片劑的成型性，增加片劑的硬度。
[0014]殼聚糖納米粒具有更好的溶脹性、流動性、可壓性和自身潤滑性，本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑采用殼聚糖納米粒作為填充劑可對崩解劑產(chǎn)生協(xié)同作用。
[0015]由于藥物本身與輔料混合后缺乏黏性或黏性較小，為了使藥物和輔料粘合在一起常需要加入粘合劑。羥丙甲纖維素具有壓縮成型好的優(yōu)點(diǎn)，具有潤滑和崩解的作用，本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑以羥丙甲纖維素作為粘合劑不僅可使藥物和輔料很好的粘合，還可使片劑的硬度和脆碎度更好。
[0016]本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，使壓片時能順利加料和出片，減少了粘沖及降低了顆粒與顆粒、藥片與?？妆谥g的摩擦力，使片面光滑美觀，提聞了生廣效率。
[0017]阿昔莫司組合物片劑的具體制備方法如下:
[0018]步驟1:分別將阿昔莫司、殼聚糖納米粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉過篩，然后將400重量份的阿昔莫司、100份的殼聚糖納米粒和400份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻得第一混合物備用；
[0019]步驟2:將650重量份的4%羥丙甲纖維素50%乙醇加入第一混合物中制軟材，過篩后制成顆粒；
[0020]步驟3:控制濕度在RH59%以下，將步驟2制得得顆粒在50~60°C下干燥、過篩，加入400重量份的所甲基淀粉鈉和12重量份的硬脂酸鎂混勻，壓片，既得。
[0021]步驟I中所述的過篩為過80目篩。
[0022]步驟2中所述的過篩為過20目篩。[0023]步驟3中所述的過篩為過18目篩。
[0024]本發(fā)明還提供了上述制備方法制得得阿昔莫司組合物片劑。
[0025]薄膜衣是指在片心之外包一層比較穩(wěn)定的高分子聚合物衣膜以保護(hù)片劑不受空氣中濕氣、氧氣等作用，增加穩(wěn)定性，并可掩飾不良?xì)馕?，且比糖衣的副面影響小?br> [0026]因此本發(fā)明提供了一種可防潮、避光、隔絕空氣增加藥物穩(wěn)定性的阿昔莫司組合物片劑的薄膜衣片。
[0027]本發(fā)明阿昔莫司組合物片劑的薄膜衣片由所述阿昔莫司組合物片劑、藥用薄膜包衣預(yù)混輔料和75%乙醇制成。其中，所述藥用薄膜包衣預(yù)混輔料作為包衣粉，而75%乙醇則是包衣粉的溶解劑。
[0028]進(jìn)一步的，所述阿昔莫司組合物片劑與所述藥用薄膜包衣預(yù)混輔料的重量比為20:1，所述藥用薄膜包衣預(yù)混輔料與75%乙醇的重量比為1:10。
[0029]本發(fā)明還提供了一種阿昔莫司組合物片劑的薄膜衣片的制備方法，其特征在于，
[0030]步驟1:取藥用薄膜包衣預(yù)混輔料，加入其10倍重量的75%乙醇混合制成包衣液；
[0031]步驟2:取藥用薄膜包衣預(yù)混輔料20倍重量的阿昔莫司組合物片劑處方量置于包衣機(jī)內(nèi)，控制進(jìn)風(fēng)溫度在55~65°C，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速5~10轉(zhuǎn)/分鐘，將按處方制的阿昔莫司組合物片劑預(yù)熱30~50分鐘，然后噴入步驟I制得的包衣液至包衣增重5%，干燥既得。
[0032]本發(fā)明還提供了上述制備方法值得的阿昔莫司組合物薄膜衣片。
[0033]從上述的技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明提供了一種阿昔莫司組合物片劑的制備方法。本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑崩解速度快、溶出率高、穩(wěn)定性好、劑量準(zhǔn)確、含量均勻、服用方便、便于攜帶，并且原料易得、成本低。本發(fā)明所述阿昔莫司組合物片劑的制備方法操作簡單，容易控制，省工省時，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明所述阿昔莫司組合物薄膜衣片增加了片劑的穩(wěn)定性，且片重增加小、對崩解速度影響小。本發(fā)明所述阿昔莫司組合物薄膜衣片的制備方法操作簡單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0034]本發(fā)明的有益效果為:
[0035]本發(fā)明為阿昔莫司組合物片劑型，其優(yōu)點(diǎn)能夠進(jìn)一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻黏性混懸液，可在腸胃道迅速崩解分解成細(xì)小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)度，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，且方便患者服用。
[0036]經(jīng)過大量反復(fù)的試驗研究，確定了阿昔莫司片劑的最終處方工藝，并在動物試驗中證實本發(fā)明確實具有上述優(yōu)點(diǎn)，所得的阿昔莫司片劑能維持阿昔莫司在血液中濃度的存在，在試驗中，我們選擇了多種填充劑進(jìn)行比較，驚奇地發(fā)現(xiàn)，并不是所有的可用于片劑的藥用填充劑都能應(yīng)用于本發(fā)明。本發(fā)明解決的難題之一就是對填充劑的篩選，最終選出的填充劑為殼聚糖納米粒。
【具體實施方式】:
[0037]本發(fā)明實施 例公開了一種阿昔莫司組合物片劑制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0038]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。其中，阿昔莫司、殼聚糖納米粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、藥用薄膜包衣預(yù)混輔料和75%乙醇均為市售商品。
[0039]實施例一:
[0040]以阿昔莫司為原料，考察各輔料用量對藥物休止角、硬度、外觀、崩解、脆碎度、溶出度的影響。各處方輔料用量見表1。
[0041]將原料和輔料分別過篩，備用:將阿昔莫司、殼聚糖納米粒、羥丙甲纖維素、預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉，硬脂酸鎂按處方量混勻，測定休止角，壓片后測定硬度、外觀、重量差異、崩解、脆碎度、溶出度，結(jié)果見表2。其中，硬度、外觀、重量差異、崩解、脆碎度、溶出度測定方法參照《中國藥典》2005年版二部附錄。外觀:目視檢查；硬度、崩解、脆碎度:片劑四用測定儀。
[0042]表1各處方輔料用量
【權(quán)利要求】
1.一種阿昔莫司組合物片劑，其特征在于，由如下重量份原輔料制成:
2.—種權(quán)利要求1所述阿昔莫司組合物片劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1:分別將阿昔莫司、殼聚糖納米粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉過篩，然后將400重量份的阿昔莫司、100份的殼聚糖納米粒和400份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻得第一混合物備用； 步驟2:將650重量份的4%羥丙甲纖維素50%乙醇加入第一混合物中制軟材，過篩后制成顆粒； 步驟3:控制濕度在RH59%以下，將步驟2制得得顆粒在50~60°C下干燥、過篩，加入400重量份的所甲基淀粉鈉和12重量份的硬脂酸鎂混勻，壓片，既得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿昔莫司組合物片劑的制備工藝，其特征在于，步驟I中所述的過篩為過80目篩。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿昔莫司組合物片劑的制備工藝，其特征在于，步驟2中所述的過篩為過20目篩。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿昔莫司組合物片劑的制備工藝，其特征在于，步驟3中所述的過篩為過18目篩。
6.一種權(quán)利要求1所述阿昔莫司組合物片劑的薄膜衣片，其特征在于，由所述阿昔莫司組合物片劑、藥用薄膜包衣預(yù)混輔料和75%乙醇制成，所述藥用薄膜包衣預(yù)混輔料作為包衣粉，而75%乙醇則是包衣粉的溶解劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿昔莫司組合物片劑的薄膜衣片，其特征在于，所述阿昔莫司組合物片劑與所述藥用薄膜包衣預(yù)混輔料的重量比為20:1，所述藥用薄膜包衣預(yù)混輔料與75%乙醇的重量比為1:10。
8.—種權(quán)利要求7所述薄膜衣片的制備方法，其特征在于， 步驟1:取藥用薄膜包衣預(yù)混輔料，加入其10倍重量的75%乙醇混合制成包衣液； 步驟2:取藥用薄膜包衣預(yù)混輔料20倍重量的阿昔莫司組合物片劑處方量置于包衣機(jī)內(nèi)，控制進(jìn)風(fēng)溫度在55~65°C，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速5~10轉(zhuǎn)/分鐘，將按處方制的阿昔莫司組合物片劑預(yù)熱30~50分鐘，然后噴入步驟I制得的包衣液至包衣增重5%，干燥既得。
【文檔編號】A61K9/28GK103536595SQ201310481778
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 肖群 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司