注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：左氧氟沙星7.26～9.17份，殼聚糖納米粒4.65～6.76份，注射用水73.34～87.10份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：1）該組合物能維持較長(zhǎng)時(shí)間和較高的藥物濃度，具有一定的緩釋功能；2）該組合物在體內(nèi)釋藥較單用左氧氟沙星，明顯具有結(jié)腸特異性靶向釋藥特點(diǎn)；3）抗菌活性顯著增強(qiáng)且使患者用藥周期縮短，降低了左氧氟沙星蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；4）殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對(duì)人體的活性作用。
【專利說(shuō)明】注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其體外抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。該藥治療呼吸道感染、泌尿生殖系感染和皮膚軟組織感染等取得良好療效。 [0003]結(jié)腸是人體內(nèi)最大的細(xì)菌和毒素庫(kù)，細(xì)菌占結(jié)腸內(nèi)容物干重的二分之一，結(jié)腸菌落是引起復(fù)合傷、多臟器聯(lián)合損傷、嚴(yán)重?zé)齻炔∏檩^重的傷員全身感染的最直接的感染源。正常的腸粘膜組織具有強(qiáng)大的屏障功能，但結(jié)腸損傷時(shí)除了導(dǎo)致腹腔內(nèi)嚴(yán)重污染，亦引起細(xì)菌和毒素直接進(jìn)入血液循環(huán)，造成細(xì)菌和毒素移位，發(fā)展成腸源性敗血癥，甚至導(dǎo)致多臟器功能衰竭而危及生命。
[0004]殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無(wú)活性的甲殼素經(jīng)脫乙?；蟮玫降?。殼聚糖的結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個(gè)乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過(guò)結(jié)合負(fù)電子來(lái)抑制細(xì)菌。殼聚糖呈弱堿性，有很強(qiáng)的親水性，可與鹽酸和醋酸等無(wú)機(jī)或有機(jī)酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0005]患者依從性在微生物感染的治療中是重要問(wèn)題。配制多種活性物為單一劑型可提高患者依從性導(dǎo)致顯著臨床效益。然而，為了成為藥物有效的，這種單一劑型必須滿足多種可展性要求如穩(wěn)定性。殼聚糖納米粒作為新型的抗菌材料是一種粒徑小于IOOnm的微粒，該納米微粒由于抗菌劑的高比表面積和高反應(yīng)活性的特殊效應(yīng)，大大提高了整體的抗菌效果。用殼聚糖納米粒制成的各種制品，可有效避免細(xì)菌的傳播，并能，作為一種藥物載體具有緩釋、靶向作用且單獨(dú)使用時(shí)具有較弱的抗菌、抑菌作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0006]本發(fā)明的目的就是針對(duì)含單一成分的左氧氟沙星抗菌藥物，提供一種緩釋、結(jié)腸靶向給藥且抗菌作用更強(qiáng)的左氧氟沙星抗菌藥物組合物及其藥物制劑。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0008]本發(fā)明提供左氧氟沙星組合物，該組合物的處方由左氧氟沙星、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米?？梢宰鳛樽笱醴承堑墓羌軇?、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與左氧氟沙星組合后起到協(xié)同抗菌作用)。
[0009]一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]左氧氟沙星 7.26~9.17份[0011 ] 殼聚糖納米粒 4.65~6.76份
[0012]注射用水73.34~87.10份
[0013]本發(fā)明提供一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0014](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0015]I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩；
[0016]2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0017]3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0018]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0019]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0020](二)注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備:
[0021]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0022]2)加入處方量的左氧氟沙星并攪拌溶解至澄清；
[0023]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按左氧氟沙星計(jì)每瓶0.2g計(jì)算裝量；
[0024]4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0025]本發(fā)明的有益效果為:
[0026]本發(fā)明提供一種左氧氟沙星與殼聚糖納米粒按1:0.6比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗菌藥物用于臨床。本發(fā)明人通過(guò)查閱大量的文獻(xiàn)資料和多次試驗(yàn)篩選論證，該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):1)該組合物能維持較長(zhǎng)時(shí)間和較高的藥物濃度，具有一定的緩釋功能；2)該組合物在體內(nèi)釋藥較單用左氧氟沙星，明顯具有結(jié)腸特異性靶向釋藥特點(diǎn)；3)抗菌活性顯著增強(qiáng)且使患者用藥周期縮短，降低了左氧氟沙星蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；4)殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對(duì)人體的活性作用。
【具體實(shí)施方式】:
[0027]以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，然而，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明范圍。
[0028]實(shí)施例一、注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0029]處方:
[0030]左氧氟沙星200g
[0031]殼聚糖納米粒 120g
[0032]注射用水2000ml[0033]2.制備工藝:
[0034]稱取120g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0035]加入200g的左氧氟沙星并攪拌溶解至澄清。
[0036]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按左氧氟沙星計(jì)每瓶0.2g計(jì)算裝量。
[0037]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0038]實(shí)施例二、注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0039]1.處方:
[0040]左氧氟沙星200g
[0041]殼聚糖納米粒 109g
[0042]注射用水2000ml
[0043]2.制備工藝:
[0044]稱取109g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0045]加入200g的左氧氟沙星并攪拌溶解至澄清。
[0046]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按左氧氟沙星計(jì)每瓶0.2g計(jì)算裝量。
[0047]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0048]實(shí)施例三、注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0049]處方:
[0050]左氧氟沙星200g
[0051]殼聚糖納米粒 135g
[0052]注射用水2000ml
[0053]2.制備工藝:
[0054]稱取135g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0055]加入200g的左氧氟沙星并攪拌溶解至澄清。
[0056]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按左氧氟沙星計(jì)每瓶0.2g計(jì)算裝量。
[0057]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0058]實(shí)驗(yàn)資料
[0059]一:血藥濃度測(cè)定實(shí)驗(yàn)[0060]樣品分類(0.2g為例):
[0061]樣品1:實(shí)施例1制備的產(chǎn)品
[0062]樣品2:市售注射用左氧氟沙星(A廠)
[0063]1.實(shí)驗(yàn)步驟:
[0064]( I)實(shí)驗(yàn)家兔的準(zhǔn)備、分組及給藥方法
[0065]體重2.5~3kg，耳完整無(wú)缺，靜脈清晰，血流通暢無(wú)阻滯的健康家兔20只，隨機(jī)分成2組(甲、乙)，提前12h禁食，甲組注射實(shí)施例1制備的產(chǎn)品，乙組注射市售注射用左氧氟沙星，注射劑量均為60mg/kg，通過(guò)耳緣靜脈給藥，記錄時(shí)間。
[0066](2)實(shí)驗(yàn)家兔取血時(shí)間和方法
[0067]取血時(shí)間:給藥后，在0.25 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 4 5 79h分別取兔耳靜脈血 2ml。
[0068]取血方法:家兔耳靜脈切口法固定家兔，在兔耳靜脈處剪毛，用酒精棉球擦洗，并用手彈打耳根部，使局部充血，用手術(shù)刀片在耳緣靜脈遠(yuǎn)心端進(jìn)行橫切，滴血取血樣
1.5~2ml。取血畢,用干棉球壓住出血口數(shù)分鐘即可止血,下次取血時(shí),可在原刀口出進(jìn)行。，出血太慢時(shí)，可用二甲苯涂擦兔耳，使其充血。
[0069](3)分離血清及測(cè)定
[0070]將血樣置于室溫下，10~30min凝血，若室溫在10°C以下，可將血樣置于37°C水浴中或孵箱內(nèi)保持2h左右，加速血清滲出，待血清滲出后，離心(2500轉(zhuǎn)/min)，分離上清液(血清)。
[0071]吸取血清0.5ml置試管中，按實(shí)驗(yàn)內(nèi)容I各加蒸餾水至2.0ml起操作，在λ =540nm處測(cè)定上清液的吸收度A，并在標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算出左氧氟沙星的濃度。
[0072]2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
[0073]表一
[0074]樣品1:實(shí)施例1制備的產(chǎn)品(甲組)
[0075]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 左氧氟沙星 7.26~9.17份 殼聚糖納米粒 4.65~6.76份 注射用水73.34~87.10份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的左氧氟沙星并攪拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按左氧氟沙星計(jì)每瓶0.2g計(jì)算裝量； 4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK103585116SQ201310481790
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 汪寧卿 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司