注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：埃索美拉唑鈉1.75～2.14份，殼聚糖納米粒0.87～1.07份，注射用水94.80～97.38份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：1）克服了主藥穩(wěn)定性差的問(wèn)題，有利于長(zhǎng)期貯藏；2）該組合物在體內(nèi)有協(xié)同作用，在臨床上能治療胃潰瘍、胃食管反流性疾病、十二指腸潰瘍等，療效迅速,經(jīng)體外試驗(yàn)驗(yàn)證，含殼聚糖納米粒的40mg埃索美拉唑鈉與不含殼聚糖納米粒的60mg埃索美拉唑鈉的抑制胃酸分泌作用等同；3）活性的增強(qiáng)使患者用藥周期縮短，降低了埃索美拉唑鈉引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；4）殼聚糖納米粒可替代甘露醇作為凍干粉針的凍干骨架劑，消除了甘露醇對(duì)人體的活性作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]埃索美拉唑鈉化學(xué)名稱(chēng)為S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-3H-苯并咪唑。埃索美拉唑鈉是奧美拉唑的S異構(gòu)體，通過(guò)特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，為壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。作用部位和機(jī)理是:埃索美拉唑鈉為一弱堿，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵)，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。
[0003]埃索美拉唑鈉游離堿的貯存穩(wěn)定性和物理性質(zhì)并不理想。埃索美拉唑鈉游離堿的熔點(diǎn)為45°C，很難制備，而且其穩(wěn)定性很差，在25°C/60%RH的條件下存儲(chǔ)兩個(gè)月后，其總雜質(zhì)含量增加到1%左右。上市銷(xiāo)售的產(chǎn)品利用埃索美拉唑鈉鎂鹽來(lái)提高埃索美拉唑鈉游離堿的穩(wěn)定性和物理性質(zhì)。但是埃索美拉唑鈉鎂在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，長(zhǎng)期保存會(huì)使藥物降解，雜質(zhì)增多。
[0004]殼聚糖是目前發(fā)現(xiàn)的唯一帶正電荷的陽(yáng)離子食物纖維，與人體具有良好的親和性。殼聚糖是由甲殼素脫乙?；频玫囊环N高分子氨基多糖，又名甲殼胺、幾丁聚糖，無(wú)毒無(wú)味，分子鏈上豐富的羥基和氨基使其易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而具備多種功能。殼聚糖分子中的氨基可與酸性物質(zhì)結(jié)合，中和過(guò)多的胃酸；可在胃酸中形成膠狀物質(zhì)，附在胃壁上形成保護(hù)膜，可減輕胃損傷面受到的刺激、腐蝕，促進(jìn)損傷面的修復(fù)，有利于胃潰瘍愈合，是一種理想的抗酸劑。
[0005]殼聚糖納米粒是一種粒徑小于IOOnm的微粒，作為一種藥物載體具有緩釋和革巴向作用，但目前臨床上還沒(méi)有含殼聚糖納`米粒的藥物劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種埃索美拉唑鈉組合物，該組合物主藥為:埃索美拉唑鈉，殼聚糖納米粒。
[0007]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種含有埃索美拉唑鈉組合物的凍干粉針劑及其制備方法，以提高該制劑的耐酸性和活性成分的生物利用度。
[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0009]一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]埃索美拉唑鈉1.75~2.14份
[0011]殼聚糖納米粒0.87~1.07份
[0012]注射用水 94.80~97.38份
[0013]本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉組合物凍干粉針的制備方法，采用如下技術(shù)方案:[0014](—)殼聚糖納米粒的制備:
[0015]I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩；
[0016]2)稱(chēng)取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0017]3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ；
[0018]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； [0019]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0020](二)注射用埃索美拉唑鈉組合物凍干粉針劑的制備:
[0021]I)將處方量的殼聚糖納米粒粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0022]2)加入處方量的埃索美拉唑鈉，攪拌使之溶解，直至溶液澄清；
[0023]3)用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至10~11，加入0.1%的針用活性炭，攪拌均勻，脫炭30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按埃索美拉唑鈉40mg計(jì)算裝量；
[0024]4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，冷凍干燥，完成后出箱軋蓋即得。
[0025]本發(fā)明的有益效果為:
[0026]本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉與殼聚糖納米粒按1:0.5比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針并制成凍干粉針劑用于臨床。經(jīng)發(fā)明人多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):(1)克服了主藥穩(wěn)定性差的問(wèn)題，有利于長(zhǎng)期貯藏；(2)該組合物在體內(nèi)有協(xié)同作用，在臨床上能治療胃潰瘍、胃食管反流性疾病、十二指腸潰瘍等，療效迅速，經(jīng)體外試驗(yàn)驗(yàn)證，含殼聚糖納米粒的40mg埃索美拉唑鈉與不含殼聚糖納米粒的60mg埃索美拉唑鈉的抑制胃酸分泌作用等同；(3)活性的增強(qiáng)使患者用藥周期縮短，降低了埃索美拉唑鈉引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；(4)殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇烁事洞紝?duì)人體的活性作用。
【具體實(shí)施方式】:
[0027]以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，然而，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明范圍
[0028]實(shí)施例一、注射用埃索美拉唑鈉凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0029]1.處方:
[0030]埃索美拉唑鈉40g
[0031]殼聚糖納米粒20g
[0032]注射用水2000ml
[0033]2、制備工藝。
[0034]稱(chēng)取20g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。[0035]加入40g的埃索美拉唑鈉并攪拌溶解至澄清。
[0036]調(diào)節(jié)pH至10-11，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按埃索美拉唑鈉計(jì)每瓶40mg計(jì)算裝量。
[0037]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0038]實(shí)施例二、注射用埃索美拉唑鈉凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0039]1.處方:
[0040]埃索美拉唑鈉40g
[0041]殼聚糖納米粒14g
[0042]注射用水2000ml
[0043]2、制備工藝。
[0044]稱(chēng)取14g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0045]加入40g的埃索美拉唑鈉并攪拌溶解至澄清。
[0046]調(diào)節(jié)PH至10-11， 加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按埃索美拉唑鈉計(jì)每瓶40mg計(jì)算裝量。
[0047]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0048]實(shí)施例三、注射用埃索美拉唑鈉凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0049]1.處方:
[0050]埃索美拉唑鈉40g
[0051]殼聚糖納米粒29g
[0052]注射用水2000ml
[0053]2、制備工藝。
[0054]稱(chēng)取29g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0055]加入40g的埃索美拉唑鈉并攪拌溶解至澄清。
[0056]調(diào)節(jié)PH至10-11，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按埃索美拉唑鈉計(jì)每瓶40mg計(jì)算裝量。
[0057]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0058]實(shí)驗(yàn)資料
[0059]產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0060]樣品I實(shí)施例1所制得的產(chǎn)品
[0061]樣品2市售的注射用埃索美拉唑鈉(廠家A)
[0062]樣品3市售的注射用埃索美拉唑鈉(廠家B)
[0063]分別將樣品1、樣品2、樣品3分別置40°C，RH=75%的條件下放置6個(gè)月，于O、1、
2、3、6月取樣檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)。
[0064]表樣品加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)結(jié)果
[0065]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 埃索美拉唑鈉1.75~2.14份 殼聚糖納米粒0.87~1.07份 注射用水 94.80~97.38份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用左氧氟沙星組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2)稱(chēng)取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用左氧 氟沙星組合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的埃索美拉唑鈉，攪拌使之溶解，直至溶液澄清； 3)用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至10~11，加入0.1%的針用活性炭，攪拌均勻，脫炭30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 ii m和0.22 ii m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按埃索美拉唑鈉40mg計(jì)算裝量； 4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，冷凍干燥，完成后出箱軋蓋即得。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103610651SQ201310481814
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 江婷 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司