注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：鹽酸氨溴索7.56～9.67份，殼聚糖納米粒5.14～6.95份，注射用水84.25～89.91份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：1）本發(fā)明的組合物凍干粉針劑具有祛痰的效果；2）此組合物不僅顯著增強(qiáng)鹽酸氨溴索的祛痰效果，而且在臨床上可減少鹽酸氨溴索用量，降低鹽酸氨溴索不良反應(yīng)；3）提高了藥物水溶性同時(shí)，還確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性；4）載藥納米?？梢愿淖兡み\(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制,增加藥物對(duì)生物膜的透過性,有利于藥物在細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮；5）殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對(duì)人體的活性作用。
【專利說明】注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]鹽酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又名鹽酸溴環(huán)己胺醇,為溴己新的體內(nèi)活性代謝物，是新一代黏痰溶解劑，臨床上主要用于治療急、慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，可顯著改善排痰和呼吸狀況。鹽酸氨溴索最早于20世紀(jì)80年代初在德國(guó)上市，后來在法國(guó)、意大利、日本、西班牙等許多國(guó)家陸續(xù)上市。
[0003]目前氨溴索上市劑型有口服溶液、片劑、膠囊。鹽酸氨溴索的口服劑型崩解時(shí)間較長(zhǎng)，兒童、老人吞咽困難，患者服用不方便、依從性差等影響了鹽酸氨溴索治療作用的發(fā)揮。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)個(gè)別患者用藥后有胃部不適，偶見血清轉(zhuǎn)氨酶升高，過量服用可致高氯性酸中毒，低血鉀及低血鈉。由于其有活躍的-OH基，穩(wěn)定性很差，對(duì)濕熱比較敏感。由于受pH、溫度、濕度、氧化等因素影響，含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加。上市品普遍存在溶解、稀釋時(shí)變色和沉淀等不穩(wěn)定性問題。
[0004]殼聚 糖是甲殼素脫N-乙?；漠a(chǎn)物，結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過結(jié)合負(fù)電子來抑制黏液腺。殼聚糖呈弱堿性，有很強(qiáng)的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機(jī)或有機(jī)酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0005]殼聚糖納米粒能裂解痰中的粘多糖纖維素，使痰的粘度下降而易于咳出，作為一種藥物載體具有緩釋和靶向作用且具有祛痰性，對(duì)多種黏液腺分泌都有一定的抑制作用，但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0006]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物，該組合物主藥為:鹽酸氨溴索，殼聚糖納米粒。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)。
[0008]本發(fā)明提供鹽酸氨溴索組合物，該組合物的處方由鹽酸氨溴索、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米粒可以作為鹽酸氨溴索的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的祛痰活性，與鹽酸氨溴索組合后起到協(xié)同祛痰作用)。
[0009]一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]鹽酸氨溴索 7.56~9.67份[0011 ] 殼聚糖納米粒5.14~6.95份
[0012]注射用水 84.25~89.91份
[0013]本發(fā)明提供一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0014](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0015]I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0016]2)稱取100g的殼聚糖粉末 在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0017]3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0018]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0019]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0020](二)注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備:
[0021]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0022]2)加入處方量的鹽酸氨溴索并攪拌溶解至澄清；
[0023]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測(cè)中間體含量，按鹽酸氨溴索計(jì)每瓶15mg計(jì)算裝量；
[0024]4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0025]本發(fā)明的有益效果為:
[0026]本發(fā)明提供一種鹽酸氨溴索與殼聚糖納米粒按1:0.7比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為祛痰藥物用于臨床。經(jīng)發(fā)明人多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):
I)按1:0.7 (鹽酸氨溴索:殼聚糖納米粒)比例組成的組合物能促使痰液中主要成分的粘蛋白的二硫鍵裂解而使痰液粘度下降，并可潤(rùn)滑氣管內(nèi)壁使痰易于咳出，且可促進(jìn)受損支氣管粘膜的修復(fù)，從而達(dá)到祛痰的效果。2)此組合物不僅顯著增強(qiáng)鹽酸氨溴索的祛痰效果，而且在臨床上可減少鹽酸氨溴索用量，降低鹽酸氨溴索不良反應(yīng)，通過體外實(shí)驗(yàn)證明含殼聚糖納米粒的15mg鹽酸氨溴索與不含殼聚糖納米粒的30mg鹽酸氨溴索的化痰功效等同。3)提高了藥物水溶性同時(shí)，還確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性。4)載藥納米?？梢愿淖兡み\(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制，增加藥物對(duì)生物膜的透過性，有利于藥物在細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮。5)殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇烁事洞紝?duì)人體的活性作用。
【具體實(shí)施方式】:
[0027]以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明范圍。
[0028]實(shí)施例一、注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0029]處方:
[0030]鹽酸氨溴索 1?
[0031]殼聚糖納米粒IOg
[0032]注射用水2000ml[0033]2.制備工藝:
[0034]稱取IOg的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0035]加入15g的鹽酸氨溴索并攪拌溶解至澄清。
[0036]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測(cè)中間體含量，按鹽酸氨溴索計(jì)每瓶15mg計(jì)算裝量。
[0037]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0038]實(shí)施例二、注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0039]1.處方:
[0040]鹽酸氨溴索 1?
[0041]殼聚糖納米粒6g
[0042]注射用水2000ml [0043]2.制備工藝:
[0044]稱取6g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0045]加入15g的鹽酸氨溴索并攪拌溶解至澄清。
[0046]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測(cè)中間體含量，按鹽酸氨溴索計(jì)每瓶15mg計(jì)算裝量。
[0047]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0048]實(shí)施例三、注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0049]處方:
[0050]鹽酸氨溴索 1?
[0051]殼聚糖納米粒13g
[0052]注射用水2000ml
[0053]2.制備工藝:
[0054]稱取13g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0055]加入15g的鹽酸氨溴索并攪拌溶解至澄清。
[0056]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測(cè)中間體含量，按鹽酸氨溴索計(jì)每瓶15mg計(jì)算裝量。
[0057]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0058]實(shí)驗(yàn)資料
[0059]1.儀器與試藥
[0060]儀器:Agilentl200高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司);CPA22?電子天平(德國(guó)賽多利斯公司)；ΡΒ_10ρΗ計(jì)(德國(guó)賽多利斯公司)；YB-1I澄明度檢測(cè)儀(天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司)。
[0061]試藥:醋酸銨(色譜純天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；甲醇(色譜純DIKMAT EC H N O L O GIE S IN C);乙腈(色譜純 DIKMA TECHNOLOGIES INC)；
[0062]注射用鹽酸氨溴索(由A司生產(chǎn));注射用鹽酸氨溴索(由B司生產(chǎn));本發(fā)明實(shí)例例一組合物樣品，規(guī)格均為:15mg。
[0063]2.試驗(yàn)方法及結(jié)果
[0064]2.1檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定
[0065]性狀:應(yīng)為白色或類白色疏松塊狀物；酸度:pH值應(yīng)為3.5~4.5;可見異物:取本品，依照中國(guó)藥典2010版二部附錄IX H檢查，應(yīng)符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì):每個(gè)雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1/3(0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液的主峰
[0066]面積(1.5%)。含量測(cè)定:按平均裝量計(jì)算，含鹽酸氨溴索應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%。
[0067]2.2試驗(yàn)方法
[0068]取三組樣品采用市售包裝，根據(jù)注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件，貯存于陰涼環(huán)境中。于生產(chǎn)后第3個(gè)月、6個(gè)月、9 個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月分別取樣，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。
[0069]2.3 結(jié)果
[0070]取上述三組樣品經(jīng)36個(gè)月的穩(wěn)定性考察:性狀、酸度、可見異物、含量的各項(xiàng)指標(biāo)基本穩(wěn)定，且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。但從第6個(gè)月開始A、B兩司的注射用鹽酸氨溴索樣品有雜質(zhì)峰的面積大于對(duì)照溶液主峰面積的(0.5%)，而本發(fā)明實(shí)施例一組合物樣品在7個(gè)取樣月份分別取樣檢測(cè)，有關(guān)物質(zhì)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
[0071]本發(fā)明提供一種殼聚糖納米粒與鹽酸氨溴索的組合物能明顯提高目前該上市藥品的穩(wěn)定性。
[0072]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的僅為本發(fā)明的優(yōu)選例，并不用來限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
【權(quán)利要求】
1.一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 鹽酸氨溴索 ?.56~9.67份 殼聚糖納米粒5.14~6.95份 注射用水 84.25~89.91份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩； 2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水 分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用鹽酸氨溴索組 合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的鹽酸氨溴索并攪拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測(cè)中間體含量，按鹽酸氨溴索計(jì)每瓶15mg計(jì)算裝量； 4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK103536562SQ201310482298
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 韓丹 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司