孟魯斯特鈉脈沖膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了能夠在特定時間釋放藥物的孟魯斯特鈉脈沖膠囊。本發(fā)明的孟魯斯特鈉脈沖膠囊由速釋部分和調(diào)釋部分組成，其中速釋部分由速釋粉末或者速釋顆粒組成，速釋部分的粉末或者顆粒用含有親水性的輔料制成；而調(diào)釋部分由調(diào)釋顆粒組成，調(diào)釋顆粒外面包被有一種或多種pH依賴性聚合物組成的外層包衣。與普通制劑相比，本發(fā)明的脈沖釋放膠囊在凌晨哮喘易發(fā)作的時間達到血藥濃度峰值，能夠滿足時辰治療的目的，提高哮喘患者用藥的有效性和安全性。
【專利說明】孟魯斯特鈉脈沖膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及孟魯斯特鈉擇時脈沖釋藥膠囊及其制備方法 。
【背景技術】
[0002]孟魯斯特鈉是一種強效半胱氨酰白三烯I受體拮抗劑類藥物，它能阻斷白三烯與受體的結(jié)合，阻斷白三烯的致炎作用。通過選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽活性，減少血管內(nèi)皮生長因子的表達而調(diào)整血管滲透性，改善呼吸道水腫，有效預防和抑制氣道嗜酸粒細胞浸潤及支氣管痙攣。有研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉可降低大鼠體內(nèi)IL-4mRNA的表達，顯著抑制其遲發(fā)性氣道反應。因此，孟魯斯特鈉也具有明顯的免疫調(diào)節(jié)功能，臨床上作為哮喘的預防藥物和長期治療藥物，也可以作為哮喘急性發(fā)作期的輔助治療藥物。本藥也適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀。
[0003]哮喘是一種全球性的疾病，根據(jù)流行病學統(tǒng)計，目前全球有3億哮喘患者，而我國哮喘患者則高達3000萬人。古代中醫(yī)發(fā)現(xiàn)哮喘的發(fā)作呈晝輕夜重的規(guī)律，而且后半夜發(fā)作多于前半夜，因此《靈樞.順氣一日分為四時篇》中有“夫百病者，多以旦慧晝安，夕加夜甚”的說法。近年來隨著時辰生理學的發(fā)展，針對哮喘于凌晨3~4點最容易發(fā)作的病理特點，提出了擇時給藥的理念。由于病人發(fā)作大多數(shù)在夜間睡眠的時間，因此服藥的順應性不好，如果將哮喘的治療藥物孟魯斯特鈉制成擇時脈沖給藥膠囊，其中的速釋部分(速釋粉末或者速釋顆粒)能夠迅速起效，而其中的調(diào)釋部分(調(diào)釋顆?；蛘{(diào)釋小丸)在半夜時達到血藥濃度的峰值，從而達到時辰治療的目的，提高患者用藥的安全性和順應性，能夠更有效的預防和治療哮喘的發(fā)作。
[0004]目前關于孟魯斯特鈉制劑的中國發(fā)明專利有:專利CN102688238A公開了一種孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的復方顆粒劑，用于治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎。專利CN102085187B公開了一種遇光熱穩(wěn)定的孟魯司特鈉脂質(zhì)體固體制劑。專利專利CN101773481B公開了一種孟魯斯特鈉咀嚼片。專利CN102552921A公開了一種由孟魯司特鈉和聚丙烯酸樹脂L100-55組成的組合物，可顯著提高孟魯司特鈉穩(wěn)定性，降低孟魯司特鈉氧化成孟魯司特甲酮的風險。專利CN1287792公開了一種孟魯司特鈉的分散片劑型。
[0005]有關孟魯斯特鈉制劑的國外專利有:美國專利US20110189274公開了由孟魯斯特及其鹽等與微晶纖維素、矯味劑等所組成的穩(wěn)定的混合物。美國專利US20030096840A1公開了一種孟魯斯特鈉口服顆粒的制備方法。歐洲專利EP2540298A1公開了一種孟魯斯特的包衣固體制劑，該制劑能夠提高藥物對水分的穩(wěn)定性。世界專利W02012121461公開了一種孟魯斯特口服膜劑，該制劑能夠在水中快速溶解。
[0006]國內(nèi)關于擇時脈沖制劑的專利有:CN102764243A公開了阿司匹林脈沖釋放小丸的制備方法，該小丸能夠降低藥物在胃腸道的局部濃度，提高藥物的穩(wěn)定性。CN102429892A采用苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物為脈沖控釋材料，制備了左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊，在臨床上作為止咳藥使用。CN102100680A公開了抗高血壓藥物藥物貝那普利的脈沖制劑，該制劑采用包衣的方法對藥物進行控釋，可以按照預定的時間釋放藥物。
[0007]國外關于擇時脈沖制劑的專利有:美國專利US6627222和US6991807報道脈沖給藥系統(tǒng)用于抗生素類藥物，該給藥系統(tǒng)包括一次速釋部分和多個遲釋部分，能夠更好的降低微生物耐藥的發(fā)生率。
[0008]檢索發(fā)現(xiàn)，雖然目前已經(jīng)有一些孟魯斯特鈉的普通劑型研發(fā)出來，但是根據(jù)哮喘發(fā)作的節(jié)律性設計的孟魯斯特鈉脈沖膠囊劑型尚未見專利報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明旨在通過制劑手段，克服現(xiàn)有孟魯斯特鈉普通制劑的不足，提供一種根據(jù)哮喘發(fā)病的節(jié)律性特點，從而保證有效血藥濃度，能夠顯著提高哮喘患者服藥的安全性和順應性的孟魯斯特鈉脈沖膠囊。該制劑首先由速釋部分釋放進入血液，保證病人能夠安然入睡；然后在凌晨3~4時調(diào)釋部分達到血濃峰值，減少哮喘患者在半夜時發(fā)作的可能性。因此，本發(fā)明能夠提高哮喘患者的生活質(zhì)量，并且提高用藥的安全性和有效性。
[0010]本發(fā)明的孟魯斯特鈉脈沖膠囊包括:速釋部分和調(diào)釋部分。其中速釋部分可以為速釋粉末或者速釋顆粒，速釋部分由主藥、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑組成；調(diào)釋部分由主藥、填充劑、粘合劑、潤滑劑組成，在粉末或者顆粒外包腸溶衣，包衣層由腸溶衣包衣材料、抗粘劑、增塑劑等其他輔料組成。
[0011]本發(fā)明所述的填充劑為:乳糖、甘露醇、山梨醇等多元糖醇其中的一種或多種。
[0012]本發(fā)明所述的粘合劑為:羥丙甲纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮其中的一種或多種。
[0013]本發(fā)明所述的腸溶材料為商品名為Eudragitli; LlOO、Eudragit" L100-55>,
Eudragit? L30D-55，和商品名為 Kollicoat'?MAE30DP，Kollicoat?MAE100P 及蟲
膠其中的一種或多種。
[0014]本發(fā)明所述的緩釋高分子材料優(yōu)選乙基纖維素或其水分散體，商品名為Eudragit?NE30D, Eudragit? RL型樹脂及其水分散體、Eudragit? RS型樹脂及其水分
散體、EudragitK;FS30D、Kollicoat? MAE30D 和Kollicoate SR30D 其中的一種或多種。
[0015]本發(fā)明所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素其中的一種或多種。
[0016]本發(fā)明所述的抗粘劑可以選自抗粘劑選用單硬脂酸肝移植、氫化植物油、硬脂酸鈣或滑石粉其中的一種或多種。
[0017]本發(fā)明所述的增塑劑可以選擇的有:檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、PEG等其中的一種或多種。
[0018]本發(fā)明中的速釋和調(diào)釋顆粒的制備方法為:按處方將原輔料置于濕法制粒機中，加入水制軟材，用整粒機或搖擺制粒機整粒，或用擠出滾圓機擠出滾圓制粒后干燥即得速釋顆粒；將速釋顆粒用腸溶衣材或腸溶緩釋復配衣材包衣即得調(diào)釋顆粒。
[0019]本發(fā)明中的速釋和調(diào)釋小丸的制備方法為:將空白丸芯置流化床或離心造粒包衣機等適宜的設備中，在適量水中加入表面活性劑、粘合劑和孟魯司特鈉后攪拌均勻，噴入上述丸子進行載藥，再進行干燥，即得速釋小丸；干燥后再包腸溶材料或腸溶緩釋復配材料，即得調(diào)釋小丸。
[0020]以USP II法50rpm先在人工胃液中溶出2小時，再在人工腸液中溶出12小時，并以此繪制藥物釋放曲線。實驗結(jié)果表明，相對現(xiàn)有技術，本發(fā)明所提供的孟魯斯特鈉脈沖膠囊，與現(xiàn)有的孟魯斯特鈉制劑相比，能夠按照預定時間釋放藥物。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]圖1是實施例1的制劑的釋藥曲線圖。
[0022]圖2是實施例2的制劑的釋藥曲線圖。
【具體實施方式】
[0023]實施例1
[0024]取孟魯司特鈉20g，乳糖(200目)880g，羥丙甲纖維素(EF) 50g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉50g ;將羥丙甲纖維素用適量水溶解，再加入孟魯司特鈉，攪拌均勻；將乳糖和交聯(lián)羧甲纖維素鈉置4L濕法中，先500rpm攪拌，1000rpm切割混合180秒,再將前述含主藥的粘合劑溶液在相同參數(shù)下加入；加入完畢后再制粒適當時間，出料，用26目搖擺制粒機整粒，再干燥至L0D〈3.0%，即得速釋顆粒。
[0025]再取孟魯司特鈉30g，乳糖(200目)690g，羥丙甲纖維素(EF)40g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40g ;將羥丙甲纖維素用適量水溶解，再加入孟魯司特鈉，攪拌均勻；將乳糖和交聯(lián)羧甲纖維素鈉置4L濕法中，先500rpm攪拌，1000rpm切割混合180秒,再將前述含主藥的粘合劑溶液在相同參數(shù)下加入；加入完 畢后再制粒適當時間，出料，用26目搖擺制粒機整粒，再干燥至L0D〈3.0%，備用；稱取Eudragit L100_55135g，乙基纖維素N745g，檸檬酸三乙酯20g,用95%乙醇2300g溶解，再將前述備用顆粒轉(zhuǎn)移至流化床中噴入上述包衣液，即得調(diào)釋顆粒。
[0026]分別取速釋顆粒IOOmg和調(diào)釋顆粒IOOmg填充膠囊，即得。藥物釋放見附圖1。
[0027]實施例2
[0028]取孟魯司特鈉20g，微晶纖維素101型150g，乳糖(200目)730g，羥丙甲纖維素(EF) 50g，低取代羥丙基纖維素50g;將羥丙甲纖維素用適量水溶解，再加入孟魯司特鈉，攪拌均勻；將上述微晶纖維素、乳糖和低取代羥丙基纖維素置4L濕法中，先500rpm攪拌，1000rpm切割混合180秒，再將前述含主藥的粘合劑溶液在相同參數(shù)下加入；加入完畢后再制粒適當時間，出料，用1.0mm的篩網(wǎng)進行擠出，在進行滾圓，再干燥至L0D〈3.0%，即得速釋小丸。再取孟魯司特鈉30g，微晶纖維素101型120g，乳糖(200目)570g，羥丙甲纖維素(EF) 40g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40g ;將羥丙甲纖維素用適量水溶解，再加入孟魯司特鈉，攪拌均勻；將微晶纖維素、乳糖和交聯(lián)羧甲纖維素鈉置4L濕法中，先500rpm攪拌，1000rpm切割混合180秒，再將前述含主藥的粘合劑溶液在相同參數(shù)下加入；加入完畢后再制粒適當時間，出料，用1.0mm的篩網(wǎng)進行擠出，在進行滾圓，再干燥至L0D〈2.0%，備用；稱取EudragitL100135g,乙基纖維素(20cps) 45g，檸檬酸三乙酯20g，用95%乙醇2300g溶解，再將前述備用顆粒轉(zhuǎn)移至離心造粒包衣機中噴入上述包衣液，即得調(diào)釋小丸。
[0029]分別取速釋小丸IOOmg和調(diào)釋小丸IOOmg填充膠囊，即得。藥物釋放見附圖2。
【權(quán)利要求】
1.一種孟魯斯特鈉脈沖釋放膠囊，其特征在于它由速釋部分和調(diào)釋部分組成，速釋部分和調(diào)釋部分藥物的重量比為1:5~5:1。
2.如權(quán)利要求1所述的脈沖釋放膠囊，其速釋部分可以為速釋粉末或者速釋顆粒。
3.如權(quán)利要求2所述的速釋粉末按以下組分及重量百分比制備:孟魯斯特鈉0.5%~20% ;填充劑2%~99.5% ;其中，填充劑為乳糖、甘露醇、山梨醇等多元糖醇其中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的速釋顆粒按以下組分及重量百分比制備:孟魯斯特鈉0.5%~20% ;填充劑2%~99% ;粘合劑0.05%~25% ;崩解劑0.05%~20%，以上各組分之和等于100% ;其中，填充劑為乳糖、甘露醇、山梨醇等多元糖醇其中的一種或多種；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮其中的一種或多種；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素其中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的脈沖釋放膠囊，其調(diào)釋部分可以為調(diào)釋小丸末或者調(diào)釋顆粒。
6.如權(quán)利要求5所述的調(diào)釋小丸按以下組分及重量百分比制備:孟魯斯特鈉0.5%~20% ;空白丸芯2%~90% ;粘合劑0.05%~10% ;表面活性劑0.05%~5%，以上各組分之和等于100%。其中空白丸芯可以采用微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯和蔗糖丸芯。
7.如權(quán)利要求5所述的調(diào)釋顆粒按以下組分及重量百分比制備:孟魯斯特鈉0.5%~20% ;填充劑2%~99% ;粘合劑0.05%~10% ;表面活性劑0.05%~5%，以上各組分之和等于100% O
8.如權(quán)利要求6~7所述調(diào)釋小丸或者調(diào)釋顆粒，其外層為腸溶衣層或腸溶緩釋衣層，包衣材料包括腸溶高分子材料、緩釋高分子材料、增塑劑和抗粘劑。其中，所述的腸溶衣為以下材料中的一種或多種:商品名為 Eudragitl<; U00、Eudragit" L100-55、，Eudragit"L30D-55，和商品名為 Kollicoat? MAE30DP, Kollicoat? ME100P 及蟲膠；緩釋高分子材料優(yōu)選乙基纖維素或其水分散體，商品名為EudragitliEudragit" RL型樹脂及其水分散體、Eudragit? RS 型樹脂及其水分散體、Eudragit? FS30D、Kollicoat? MAE30D 和Kollicoat" SR30D ;增塑劑采用上述樹脂推薦的材料和用量；抗粘劑選用單硬脂酸肝移植、氫化植物油、硬脂酸鈣或滑石粉。
9.如權(quán)利要求1~8所述速釋和調(diào)釋顆粒的制備方法為:按處方將原輔料置于濕法制粒機中，加入水制軟材，用整粒機或搖擺制粒機整粒，或用擠出滾圓機擠出滾圓制粒后干燥即得速釋顆粒；將速釋顆粒用腸溶衣材或腸溶緩釋復配衣材包衣即得調(diào)釋顆粒。
10.如權(quán)利要求1~8所述速釋和調(diào)釋小丸的制備方法為:將空白丸芯置流化床或離心造粒包衣機等適宜的設備中，在適量水中加入表面活性劑、粘合劑和孟魯司特鈉后攪拌均勻，噴入上述丸子進行載藥，再進行干燥，即得速釋小丸；干燥后再包腸溶材料或腸溶緩釋復配材料，即得調(diào)釋小丸。
11.如權(quán)利要求1-10所述的脈沖釋藥膠囊劑，藥物的脈沖延遲釋放時間為1-10小時。
12.如權(quán)利要求ι-ll中所述任一項的脈沖釋藥膠囊，口服給藥用于治療哮喘。
【文檔編號】A61K31/47GK103520136SQ201310483443
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】王紅喜 申請人:天垚醫(yī)藥科技發(fā)展（上海）有限公司