四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備方法和藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備方法和藥物用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述衍生物包括式I化合物的鹽和式I化合物的對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體。體外全血水解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，式I化合物對(duì)酯酶的穩(wěn)定性更好，其羧酸甲酯的水解速率顯著慢于非氘代的甲酯。本發(fā)明式I化合物可在體內(nèi)有效地轉(zhuǎn)化為藥理活性代謝物而發(fā)揮其抑制血小板聚集功效，且活性代謝物濃度顯著高于氯吡格雷或相應(yīng)結(jié)構(gòu)的非氘代化合物。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明式Ⅰ化合物具有顯著的抑制血小板聚集作用，且抗血小板聚集作用明顯好于氯吡格雷和相應(yīng)結(jié)構(gòu)的非氘代化合物。因此，本發(fā)明式I化合物可以用于制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物。
【專利說(shuō)明】四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備方法和藥物用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及光學(xué)活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，尤其涉及N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)_四氫噻吩并吡啶衍生物在預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的抗血小板凝集藥物。 臨床上用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥及血栓性并發(fā)癥等。多年臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了氯吡格雷對(duì)血栓性心腦血管疾病的療效及安全性(Lancet, 1996，348:1329)。氯吡格雷是一個(gè)前體藥物，它在體內(nèi)經(jīng)過(guò)肝臟P450酶系的兩步氧化，代謝產(chǎn)生活性代謝物，活性代謝物與血小板表面P2Y12受體型成共價(jià)結(jié)合，通過(guò)拮抗P2Y12受體從而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost, 2000, 84:891 )。然而，在對(duì)其內(nèi)代謝過(guò)程的研究中人們發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷存在兩方面的缺陷:
[0003]其一，研究發(fā)現(xiàn):有大約85%的氯吡格雷原型藥物經(jīng)由肝臟內(nèi)人體肝羧酯酶I (hCEl)酯解為非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther, 2006,319:1467), 大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，進(jìn)而導(dǎo)致氯吡格雷臨床使用劑量大(負(fù)荷劑量為300mg氯吡格雷)，起效慢，對(duì)血小板的抑制有延遲等缺點(diǎn)(Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11:180)。
[0004]其二，由于不同個(gè)體肝臟內(nèi)P450酶系表達(dá)的差異，使得依賴P450酶系代謝起效的氯吡格雷在臨床治療效果上產(chǎn)生較大的個(gè)體差異，例如出現(xiàn)“氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象，仍會(huì)發(fā)生包括支架內(nèi)血栓形成在內(nèi)的心血管事件(Circulation, 2004, 109:166)。
[0005]發(fā)明專利CN102120744A提出的“2_羥基四氫噻吩并吡啶衍生物”試圖解決“氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象，而沒(méi)有解決代謝為非活性的羧酸衍生物的問(wèn)題。
`[0006]日本三共制藥公司和美國(guó)禮來(lái)制藥公司開發(fā)出了新型抗血小板藥物-普拉格雷 (Prasugrel)，就避免上述缺陷。與氯吡格雷相比，普拉格雷劑量小，生物利用度高，能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血風(fēng)險(xiǎn)。在急性冠脈綜合征擇期冠脈介入治療中，普拉格雷比氯吡格雷雖能比氯吡格雷顯著減少缺血事件(包括支架內(nèi)血栓)的發(fā)生率，但是其出血的危險(xiǎn)性增加了(N Engl J Med, 2007, 357:2001 )。普拉格雷的其他不良反應(yīng)是血小板減少和中性粒細(xì)胞減少等。
[0007]因此，臨床需要開發(fā)起效快，療效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新藥。
[0008]氘是一個(gè)穩(wěn)定的氫的同位素，它的原子質(zhì)量為2.01440，其自然界的豐度為 0.015% (Nature, 2009，457(7229): 536)，所以如果化合物中含有超過(guò)0.015%氘的話，它們就不會(huì)是自然存在的，也就是說(shuō)它們是全新的。將藥物分子中的氫選擇性的用氘代替后，其形狀和體積與氫基本相同，一般還會(huì)保留原來(lái)的生物活性和選擇性(Arch Biochem Biophys, 2007,465(1):82)。同時(shí)，碳-氘鍵的結(jié)合比碳-氫鍵更加穩(wěn)定，會(huì)對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性產(chǎn)生影響，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認(rèn)為， 如果藥物分子中將被分解的某個(gè)特定的碳-氫鍵被氘代為相應(yīng)的碳-氘鍵后，將會(huì)延緩其分解過(guò)程，使氘代藥物在身體里作用的時(shí)間更長(zhǎng)，效果更優(yōu)于原來(lái)的藥物(齊魯藥事， 2010，Vol.29, N0.11)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供一種四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備及其藥物用途，所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足，設(shè)計(jì)、合成新型的光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物，以開發(fā)療效好、副作用小的抗血小板凝集藥物。
[0010]本發(fā)明公開了光學(xué)活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)_四氫噻吩并吡啶及其衍生物,如通式I化合物的化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于如式 I化合物所表示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中Rtl為氫、氟、氯、溴或碘況為氫或
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中Rtl為2-氯，R1為氫或
4.根據(jù)權(quán)利要求1的光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所訴衍生物包括下列化合物:(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-1);(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯 (1-2)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-丙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-3)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2- 丁酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-4)；(S) _2_ (2_氣苯基)-2-(2-苯甲酸氧基-6,7- 二氧喔吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-5)；⑶_2_ (2-氯苯基)-2- (2-特戍酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-6)；(S) -2- (2-氣苯基)-2- (2- (2，2_ 二甲基丁酸氧基)-6, 7- 二氧喔吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-7)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-肉桂酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-8)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2- (4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-9)；(S) ~2~ (2-氣苯基)-2-(2-苯乙酸氧基-6，7_ 二氧卩Jl吩并[3，2-c]批 I啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-10)；(S) _2_ (2_氣苯基)-2-(2-苯氧乙酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-11)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲酰氧基_6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-12)；(S) -2- (2-氣苯基)-2-(2-乙氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-13)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-異丙氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-14)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-異丁氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-15)；(S) -2- (2-氣苯基)-2-(2-節(jié)氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-16)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(N，N-二甲基胺基甲酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-17)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(隊(duì)^二乙基胺基甲酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-18)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-(吡咯烷-1-甲酰氧基)-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-19)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-阿魏酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批 I啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-20)；(S) -2- (2-氣苯基)-2- (2- (2_羥基苯甲酸氧基)-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-21)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-叔丁氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-22)；⑶-2- (2-氯苯基)-2- (2-(哌啶-1-甲酰氧基)-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡 I啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-23)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-煙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-24)；(S) -2- (4-氯苯基)-2- (2-煙酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-25)；(S) -2- (4-氯苯基)-2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-26)；(S) -2-苯基-2- (2-乙酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-27)；(S) -2- (2-氟苯基)-2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-28)；(S) -2- (2-氟苯基)-2- (2-丙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-29)；(S) -2- (2-氟苯基)-2- (2- 丁酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-30)；(S) -2- (2-氟苯基)-2-(2-苯甲酸氧基-6,7- 二氫噻吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-31)；(S) -2- (2-溴苯基)-2- (2-乙酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-32)；(S) -2- (2-溴苯基)-2- (2-丙酰氧基-`6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-33)；(S)-2- (2-溴苯基)-2- (2- 丁酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-34)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，包括式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、雙羥荼酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。
6.如權(quán)利要求1所訴光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物的制備方法如下反應(yīng)式:
7.如權(quán)利要求1所訴光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生 物的制備方法，當(dāng)R1為
8.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物在制備預(yù)防或治療血栓相關(guān)疾病的藥物中的用途
9.如權(quán)利要求8的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風(fēng)、缺血性腦血栓、外用動(dòng)脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術(shù)后的血栓形成的藥物。
10.一種預(yù)防或治療血栓 相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK103554132SQ201310533062
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】顧運(yùn)博 申請(qǐng)人:李紀(jì)寧