4’-o-取代的異吲哚啉衍生物和包含它的組合物及使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有式(1)結(jié)構(gòu)的4’-O取代的異吲哚啉化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、立體異構(gòu)體和前藥。本發(fā)明也公開了這些化合物的藥物組合物和使用方法。
【專利說明】4’ -O-取代的異吲哚啉衍生物和包含它的組合物及使用方法
[0001]本申請是申請日為2008年03月19日、申請?zhí)枮?00880016715.9、名稱為“4’ -O-取代的異吲哚啉衍生物和包含它的組合物及使用方法”的發(fā)明申請的分案。
[0002]本申請要求Ruchelman等2007年3月20日提交的題為“4，-O-SubstitutedIsoindoline Derivatives And Compositions Comprising And Methods Of Using TheSame”的美國臨時申請?zhí)枮?0/919，323的優(yōu)先權(quán)。其作為參考被完整地引入本發(fā)明。
1.【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明提供了 4’-0_取代的異吲哚啉衍生物。本發(fā)明還公開了包含該化合物的藥物組合物，以及使用該化合物和組合物治療、預(yù)防和控制各種病癥的方法。
[0004]2.發(fā)明背景
[0005]2.1癌癥和其它疾病的病理學(xué)
[0006]癌癥的主要特征是源于特定正常組織的異常細(xì)胞的數(shù)量增加、這些異常細(xì)胞對相鄰組織的入侵、或者惡性細(xì)胞經(jīng)淋巴或血源性擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)的部位(轉(zhuǎn)移)。臨床資料和分子生物學(xué)研究顯示，癌癥是以輕微癌前變化開始的多步驟過程，所述變化可以在一定條件下發(fā)展為瘤形成。瘤形成病變可無性繁殖發(fā)展，并發(fā)展出不斷增強(qiáng)的入侵、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì) 性的能力，尤其是在其中所述瘤細(xì)胞逃脫宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt, I, Brostoff, J 和 Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, M0., 1993)。
[0007]存在大量不同的癌癥，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對這些癌癥有詳細(xì)描述。實例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。癌癥的發(fā)病率隨著整體人群的老齡化、新癌癥的發(fā)展、以及易感人群(例如感染AIDS或過度暴露于日光的人)的增加而持續(xù)攀升。然而，治療癌癥的選擇是有限的。例如，在血癌(例如多發(fā)性骨髓瘤)的情況下，幾乎沒有治療選擇，特別是當(dāng)常規(guī)化療失敗且不能選擇骨髓移植時。因此，對能夠用于治療癌癥患者的新的方法和組合物存在極大的需要。
[0008]許多類型的癌癥伴有新血管形成，該過程被稱為血管發(fā)生。涉及腫瘤誘導(dǎo)的血管發(fā)生的一些機(jī)制已被闡明。這些機(jī)制中最直接的是由腫瘤細(xì)胞分泌具有血管發(fā)生性質(zhì)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞的生長因子(a，b_FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和TNF-α?？蛇x地，腫瘤細(xì)胞可以通過蛋白酶的生成以及隨后的其中存儲某些細(xì)胞因子(例如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)的裂解來釋放血管發(fā)生肽。也可以通過募集炎癥細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)及其繼發(fā)釋放的血管發(fā)生性細(xì)胞因子(例如TNF-a、bFGF)來間接誘導(dǎo)血管發(fā)生。
[0009]多種其它的疾病和病癥也與不期望的血管發(fā)生相關(guān),或者以其為特征。例如,血管發(fā)生的增加或失調(diào)涉及多種疾病和醫(yī)學(xué)病癥，其包括，但不限于:眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥疾病、過敏性疾病、和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病癥的實例包括，但不限于:糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)性視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥、關(guān)節(jié)炎、和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜損傷。
[0010]因此，可以控制血管發(fā)生或抑制某些細(xì)胞因子包括TNF-α生成的化合物可以用于治療和預(yù)防各種疾病和病癥。
[0011]2.2治療癌癥的方法
[0012]目前的癌癥治療可包括外科手術(shù)、化療、激素治療和/或放療以根除患者中的瘤細(xì)胞(參見，例如 Stockdale, 1998, Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編，第 12章，第IV部分)。最近，癌癥療法也可以包括生物學(xué)療法和免疫療法。所有這些方法對于患者都具有顯著的缺點。例如，外科手術(shù)可能由于患者的健康而是不適當(dāng)?shù)?，或者對于患者而言可能無法接受。
[0013]另外，外科手術(shù)可能無法完全除去腫瘤組織。僅僅當(dāng)腫瘤組織顯示出對放射具有比正常組織更高的敏感性時，放射療法才有效。放射療法通常還會引發(fā)嚴(yán)重的副作用。激素療法很少作為單一藥物給予。盡管激素療法可能有效，但它通常用于在其它治療已經(jīng)除去大部分癌細(xì)胞之后預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物學(xué)療法和免疫療法的數(shù)量有限，并且可能產(chǎn)生副作用比如皮疹或腫脹、流感樣癥狀(包括發(fā)熱、發(fā)冷和疲勞)、消化道問題或過敏性反應(yīng)。
[0014]關(guān)于化療，存在多種可獲得的化療劑以用于治療癌癥。大多數(shù)的癌癥化療藥通過直接地抑制DNA合成或通過抑制脫氧核糖核苷酸三磷酸前體的生物合成間接地抑制DNA合成來預(yù)防DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂從而發(fā)揮作用。Gilman等,Goodman和Gilman’s:ThePharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。
[0015]盡管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點。Stockdale，Medicine,第3卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒，而且化療會引起顯著的、且`通常危險的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細(xì)胞仍能耐受化療劑或發(fā)展出對其的耐受性。事實上，對治療方案中使用的特定化療劑具有耐受性的那些細(xì)胞通常被證明也會耐受其它藥物，即使那些試劑通過與具體治療所用的藥物不同的機(jī)制起作用。這種現(xiàn)象稱為多向耐藥性或多藥耐藥性。因為藥物耐受性，許多癌癥被證實是或變成標(biāo)準(zhǔn)化療的治療方案難以控制的。
[0016]與不期望的血管發(fā)生相關(guān)或以其為特征的其它疾病或病癥也是難于治療的。然而，一些化合物比如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用于治療某些特定的疾病。Taylor 等人，Nature297:307 (1982) ; Folkman 等人，Science221:719 (1983);和美國專利N0.5，001，116 和 4，994，443。
[0017]仍然顯著地需要用于治療、預(yù)防和控制癌癥及其它疾病和病癥的安全而有效的方法，所述疾病或病癥包括用標(biāo)準(zhǔn)治療比如外科手術(shù)、放射療法、化療和激素療法難于控制的疾病，同時降低或避免了與常規(guī)治療相關(guān)的毒性和/或副作用。
[0018]3.發(fā)明概沭
[0019]本發(fā)明提供了 4’ -O-取代的異吲哚啉化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如水合物)、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。
[0020]本發(fā)明還提供了治療和控制各種疾病或病癥的方法。所述方法包括對需要這樣的治療或控制的患者施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。
[0021]本發(fā)明還提供了預(yù)防各種疾病或病癥的方法，其包括對需要這樣的預(yù)防的患者施用預(yù)防有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。
[0022]本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物、單一單位劑型、給藥方案和試劑盒。
[0023]4.發(fā)明詳沭
[0024]在一實施方案中，本發(fā)明提供了異吲哚啉化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物和立體異構(gòu)體。
[0025]在另一實施方案中 ，本發(fā)明提供了治療、控制和預(yù)防各種疾病和病癥的方法，其包括對需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。疾病和病癥的實例在本說明書中進(jìn)行了描述。
[0026]在其它實施方案中，本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體與另一種藥物(“第二活性試劑”)或療法聯(lián)合施用。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如蛋白質(zhì)和抗體)以及干細(xì)胞，本發(fā)明提供這些小分子和大分子的實例?？梢耘c本發(fā)明提供的化合物聯(lián)合施用的方法或療法包括，但不限于外科手術(shù)、輸血、免疫療法、生物學(xué)療法、放射療法及其它目前用于治療、預(yù)防或控制本發(fā)明描述的各種病癥的不基于藥物的療法。
[0027]本發(fā)明還提供了可用于本發(fā)明提供的方法的藥物組合物(例如單一單位劑型)。在一實施方案中，藥物組合物包含本發(fā)明提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體，和任選的第二活性試劑。
[0028]4.1化合物
[0029]在一實施方案中，在藥物組合物和方法中使用的本發(fā)明提供的化合物具有式I結(jié)構(gòu):
[0030]
【權(quán)利要求】
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是C=0。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是CH2。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是芳基、芳烷基或雜芳烷基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物，其中R1中的芳基是5或6元單環(huán)芳基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一所述的化合物，其中R1中的芳基是含有1-3個選自0、N和S的雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基。
7.如權(quán)利要求1-6中任一所述的化合物，其中R1中的芳基是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基。
8.如權(quán)利要求1-7中任一所述的化合物，其中R1被一個或多個選自烷氧基、鹵素、烷基和烷基橫酸基的取代基取代。
9.如權(quán)利要求1-8中任一所述的化合物，其中R1被一個或兩個選自甲氧基、氯、溴、氟、甲基和甲磺?；娜〈〈?br> 10.如權(quán)利要求1-7中任一所述的化合物，其中R1被一個或多個選自硝基、氨基、鹵代烷基、臆或羥基的取代基取代。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯基、苯甲基、萘甲基、喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并噻吩甲基、呋喃甲基或噻吩甲基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是2-甲氧基苯基、苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、3，4-二氯苯甲基、3，5-二氯苯甲基、3-氟苯甲基、3-溴苯甲基、3-甲基苯甲基、4-甲磺?；郊谆?、3-甲氧基苯甲基、萘甲基、3-喹啉甲基、2-喹啉甲基、2-苯并呋喃甲基、2-苯并喔吩甲基、3_氣喔吩-2-基甲基、4_氣苯并喔吩-2-基甲基、2_咲喃甲基、5_氣喔吩-2-基甲基或1-萘-2-基乙基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具下式結(jié)構(gòu):
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5選自:被一個或兩個選自甲基、甲氧基、氯、氟、溴和甲磺?；幕鶊F(tuán)任意取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自:
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自:
18.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-17中任一所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
19.治療、控制或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括對患者施用權(quán)利要求1-17中任一所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中所述疾病或病癥是癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部病癥、石棉-相關(guān)病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病癥、CNS損傷、動脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠功能障礙或相關(guān)病癥、傳染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或TNFa相關(guān)病癥。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包含施用一種或多種額外活性劑。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述疾病是癌癥，并且所述額外活性劑是癌癥疫苗。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述疾病是傳染性疾病，并且所述額外活性劑是所述傳染性疾病的疫苗。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，是口服或腸胃外施用的。
24.單一單位劑型，其包含如權(quán)利要求1-17中任一所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
25.如權(quán)利要求24所述的單一單位劑型，其適合口服或腸胃外施用。
26.如權(quán)利要求25所述的單一單位劑型，其適合口服施用。
27.如權(quán)利要求26所述的單一單位劑型，其是片劑或膠囊。
【文檔編號】A61K31/454GK103641814SQ201310547773
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2008年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2007年3月20日
【發(fā)明者】亞歷山大·L·盧切爾曼, 喬治·W·穆勒, 宏-萬·曼 申請人:細(xì)胞基因公司