柯楠因堿類化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，涉及柯楠因堿類化合物及其制備方法。所述的柯楠因堿類化合物具有式（1）和（2）結(jié)構(gòu)，本發(fā)明中，以色胺為起始原料，經(jīng)過Pictet-Spengler反應(yīng)，丁基鋁鋰氫還原，Knoevenagel/hetero-Diels±Alder串聯(lián)反應(yīng)，以及氫化加氫反應(yīng)等多步反應(yīng)，獲得具有通式（1）和（2）的柯楠因堿類似物。本發(fā)明所述的柯楠因堿類似物為具有直接擴血管活性的新化合物，具有合成方法簡便，易于控制，合成產(chǎn)物量大和純度高等優(yōu)點；制得的產(chǎn)物自身穩(wěn)定性好，具有廣泛修飾范圍，可用于制備擴張外周血管類抗高血壓的候選藥物，并可作為一種潛在藥理學(xué)工具。
【專利說明】柯楠因堿類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，涉及柯楠因堿類化合物及其制備方法。本發(fā)明以色胺為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)，合成得到柯楠因堿類似物及其衍生物；所述制備方法具有操作性強，反應(yīng)條件簡單，易于控制，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點；制得的產(chǎn)物自身穩(wěn)定性好，可用于制備擴張外周血管類抗高血壓候選藥物，并可作為一種潛在的藥理學(xué)工具。
【背景技術(shù)】
[0002]鉤藤(Ucaria)是傳統(tǒng)的降血壓中藥，經(jīng)研究其主要降壓成分為其所含有的生物堿。近年來，對鉤藤中生物堿的研究表明，該類生物堿具有高效低毒的特點，而柯楠因堿(corynantheine)是鉤藤中存在的生物堿之一,迄今，尚未見關(guān)于柯楠因堿及其類似化合物的單體藥物活性的報道研究。
[0003]目前，對于鉤藤中生物堿的研究主要通過對鉤藤植物進(jìn)行天然產(chǎn)物提取的方法，由于提取的鉤藤總堿成分復(fù)雜，各有效單體的含量不明是當(dāng)前方法的局限性所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供柯楠因堿類化合物及其制備方法。
[0005]更具體的，本發(fā)明提供了具有通式(I)和(2)結(jié)構(gòu)的柯楠因堿類化合物及其制備方法以及作為擴張血管藥物的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明所述的柯楠因堿類化合物，具有式(I)和(2)的結(jié)構(gòu)，
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的柯楠因堿類似物
2.式(2)的柯楠因堿類似物
3.權(quán)利要求1或2所述的柯楠因堿類似物的制備方法，其特征在于，通過下述反應(yīng)式Cl), (2)和(3)， 其中，反應(yīng)式(I)中，以色胺為原料，通過Pictet-Spengler反應(yīng),胺的節(jié)氧羰基?；?，胺的叔丁氧羰基?；瑲浠X鋰還原合成柯南因堿類似物3-羥乙基-4-芐氧羰基-1-叔丁基氧擬基_1，2，3，4-四氫咔啉(5)；以中間體1-乙氧擬甲基-N2-節(jié)氧擬基-N12-叔丁氧羰基1，2，3，4-四氫咔啉(4)為起始原料，經(jīng)過丁基鋁鋰氫還原，Knoevenagel/hetero-Diels土Aider串聯(lián)反應(yīng)，以及氫化加氫反應(yīng)獲得柯南因堿類似物15-甲氧羰甲基-20-輕乙基-N1-叔丁基氧代擬基_ Π引噪(2，3_c)并八氧喧嚷(8)； 反應(yīng)式(2)中，以3-輕乙基-4-節(jié)氧擬基-1-叔丁基氧擬基-1，2，3，4-四氫咔啉(5)為原料合成柯楠因堿類似物9-11 ； 反應(yīng)式(3)中，以15-甲氧羰甲基-20-羥乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2，3-c)并八氫喹嗪(8)為原料合成柯楠因堿類似物12-16 ； 反應(yīng)式(I):
4.按權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，通過反應(yīng)式(1)，(2)和(3)合成柯楠因堿類化合物及中間體2-16。
5.權(quán)利要求1的柯楠因堿類化合物在制備抗高血壓的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求4的制備方法制得的柯楠因堿類化合物的中間體2-16在制備抗高血壓的藥物中的用途。
7.按權(quán)利要求5或6的用途，其特征在于，所述藥物是擴張外周血管類抗高血壓的藥物。
【文檔編號】A61P9/08GK103804377SQ201310552303
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月8日
【發(fā)明者】朱依諄, 鮑光植, 古險峰, 朱依純 申請人:復(fù)旦大學(xué)