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      糊狀骨替換材料的制作方法

      文檔序號:1268796閱讀:178來源:國知局
      糊狀骨替換材料的制作方法
      【專利摘要】本發(fā)明涉及糊狀組合物,至少含有至少一種鈣鹽顆粒,其中至少一種鈣鹽顆粒:-至少部分涂布以至少一種熔融溫度為至少45℃的飽和脂肪酸酯(a),以及-所述至少部分涂布以飽和脂肪酸酯(a)的所述顆粒與至少一種熔融溫度低于25℃的飽和脂肪酸酯(b)混合以形成糊狀組合物。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)糊狀組合物的方法,可通過所述方法獲得的糊狀組合物,以及糊狀組合物作為骨替換材料的用途。
      【專利說明】糊狀骨替換材料
      [0001]本發(fā)明涉及糊狀組合物,生產(chǎn)糊狀組合物的方法,可由所述方法獲得的糊狀組合物,以及糊狀組合物用作骨替換材料的用途。
      [0002]基于水的以及水溶性合成聚合物或生物聚合物的糊狀骨替換材料已知了很長時間。相應地,例如SU-A-1005344,提出了一種糊狀骨替換材料,其包含(composed of)羥磷灰石、明膠和水。
      [0003]EP-A-1490123中描述了類似的糊狀材料,其中描述了具有完全合成來源的和非球形形狀的陶瓷顆粒的水凝膠。在該文中,優(yōu)選將透明質酸用作水凝膠成型劑(hydrogel-forming agent)。
      [0004]W0-A-95/03074披露了糊狀骨替換材料,其包含(composed of)水和懸浮于其中的粒度為0.015-0.06 μ m的羥磷灰石。
      [0005]DE-A-10 2006 037 362描述了糊狀骨替換材料,其包含(composed of)微粒碳酸鈣、水及溶解于其中的止血劑。在該文中,所述止血劑以合適的濃度存在于溶液中,以使溶液等滲。
      [0006]然而,根據(jù)現(xiàn)有技術所已知的含有水性溶液或水凝膠的糊狀骨替換材料卻是不利的,因為當暴露于水性溶液,例如傷口滲出物(wound exudation)和血液時,它們經(jīng)常會分解或潮解。如果仍然需要在糊狀骨替換材料附近進行涉及用清洗液例如,生理鹽水或Ringer溶液的清潔步驟,這個生質會特別麻煩。
      [0007]本發(fā)明所基于的目標是克服中涉及的糊狀骨替換材料的現(xiàn)有技術所帶來的缺陷。
      [0008]具體來說,本發(fā)明所基于的目標是設計能夠用手塑形以及優(yōu)選能粘附到骨組織的糊狀骨替換材料。
      [0009]本發(fā)明所基于的目標也是設計糊狀骨替換材料,其特征在于相比起現(xiàn)有技術已知的糊狀骨替換材料,其對于水性溶液和體液的影響具有改進的穩(wěn)定性。所述改進的穩(wěn)定性應當是明顯的,特別是當其暴露于所述流體時,該糊狀骨替換材料不會再幾分鐘內(nèi)分解。
      [0010]本發(fā)明還基于這樣的目標,設計糊狀骨替換材料,該材料在室溫下儲藏期間比起現(xiàn)有技術已知的骨替換材料具有更低的沉降(sedimentation)趨勢。特別地,當進行長時間儲藏時,本發(fā)明的材料并不會分解形成顆粒和液體上清液。
      [0011]此外,本發(fā)明所基于的目標是設計方法,利用該方法可以以可能是最簡單的方式來生產(chǎn)具有如上所述優(yōu)點的糊狀骨替換材料。
      [0012]糊狀組合物為滿足上述的目標做出了貢獻,該組合物至少含有至少一種鈣鹽的顆粒,所述鈣鹽優(yōu)選不是水凝(hydraulically-setting)的,其中至少一種鈣鹽的顆粒:
      [0013]-是至少部分,并優(yōu)選完全涂布以至少一種飽和脂肪酸酯(a),該飽和脂肪酸酯(a)的熔融溫度為至少45°C,特別優(yōu)選為至少55°C,以及
      [0014]-至少部分,并優(yōu)選完全涂布以所述飽和脂肪酸酯(a)的所述顆粒與至少一種飽和脂肪酸酯(b)混合以形成糊狀組合物,所述飽和脂肪酸酯(b)的熔融溫度低于25°C,特別優(yōu)選低于20°C,其中特別優(yōu)選飽和脂肪酸酯(b)在室溫下(即20°C )是液態(tài)。
      [0015]本發(fā)明基于該令人吃驚 的發(fā)現(xiàn),即由部分,和優(yōu)選完全涂布以飽和脂肪酸酯(a)的鈣鹽制成的顆粒,當它們與室溫下為液態(tài)的飽和脂肪酸酯(b)混合,允許獲得能被塑形(shaped)并不會沉降的糊狀物(paste),這與由未涂布的鈣鹽顆粒與室溫下為液態(tài)的飽和脂肪酸酯的混合物相反。這意味著在儲藏時,該糊狀物并不會分解成顆粒和液體上清液。此外,本發(fā)明的糊狀組合物在潮濕和脂肪表面例如骨組織上都展現(xiàn)了良好的附著性。
      [0016]鈣鹽顆粒優(yōu)選是選自以下的顆粒:磷酸三鈣,α-磷酸三鈣,羥磷灰石,磷酸八鈣,碳酸鈣,白云石,二水合硫酸鈣,以及這些物質的至少兩種的混合物。特別優(yōu)選地,所述鈣鹽顆粒的特征在于,當暴露于水的作用之下時,它們并不會發(fā)生凝固反應。這意味著,本發(fā)明的糊狀組合物,與磷酸鈣水泥(cements)和硫酸鈣水泥不同,在暴露于水或水性溶液之后,不會通過水凝(hydraulic setting)反應而發(fā)生反應(即,韓鹽顆粒優(yōu)選不是水凝的)。通常的磷酸鈣水泥是基于無定形的磷酸鈣、磷酸三鈣或磷酸四鈣。硫酸鈣水泥的凝固是基于水至半水合硫酸韓(calcium sulfate hemihydrate)的添加,經(jīng)此形成二水合硫酸鈣。
      [0017]至于所述鈣鹽顆粒,尤其優(yōu)選至少50%重量,特別優(yōu)選至少75%重量,甚至更優(yōu)選至少95%重量,最優(yōu)選100%重量的這些顆粒具有小于Imm的粒徑,特別優(yōu)選小于100 μ m,甚至更優(yōu)選小于64 μ m的粒度,所述粒度由篩析法來確定。
      [0018]飽和脂肪酸酯(a)是優(yōu)選來自于如下的脂肪酸酯:甘油-1,2,3-三肉豆蘧酸酯,甘油-1,2,3-三棕櫚酸脂,甘油-1,2,3-三硬脂酸酯,甘油-1,2,3-三山崳酸酯,肉豆蘧酸肉豆蘧基酯,棕櫚酸棕櫚酰酯(palmitic acid palmitoylester),以及這些物質的至少兩種的組合物。
      [0019]飽和脂肪酸酯(b) 優(yōu)選來自于如下的脂肪酸酯:甘油-1,2,3-三辛酸酯,甘油-1,2,3-三癸酸酯,肉豆蘧酸異丙基酯,肉豆蘧酸甲基酯,肉豆蘧酸乙基酯,棕櫚酸異丙基酯,棕櫚酸甲基酯,棕櫚酸乙基酯,硬脂酸異丙基酯,具有8-12個碳原子鏈長的脂肪酸的甘油三酯的混合物,或者前述組分中至少兩種的混合物。優(yōu)選的具有8-12個碳原子鏈長的
      脂肪酸的甘油三酯的混合物包括,例如,可以商品名為MYGLIOL?或ESTASAN?獲得的
      混合物。MYGLIOL?是甘油的飽和癸酰和辛酰酯(decanoyl and octanoylesters)的混
      合物(CAS52622-27-2)。飽和脂肪酸酯(b)優(yōu)選特征在于它們在室溫下(即20°C )是液態(tài)。
      [0020]根據(jù)本發(fā)明糊狀組合物的一個特別改進方式,除了鈣鹽顆粒和飽和脂肪酸酯(a)和(b)之外,它們還含有添加劑,其中可以考慮,特別是能夠以溶解或懸浮形式存在于糊狀組合物中的藥物制劑作為添加劑。
      [0021]所述藥物制劑可以優(yōu)選自于由如下:抗生素,消炎劑,類固醇,激素,生長因子,二膦酸鹽,細胞生長抑制劑,以及基因運載體。根據(jù)一個特別優(yōu)選的【具體實施方式】,至少一種藥物制劑是抗生素。
      [0022]優(yōu)選地,至少一種抗生素選自如下組:氨基糖苷類抗生素,糖肽類抗生素,林可酰胺類抗生素,促旋酶抑制劑,碳青霉烯類,環(huán)脂肽,甘氨酰環(huán)素,噁唑烷酮,以及多肽類抗生素。
      [0023]根據(jù)一個特別優(yōu)選的【具體實施方式】,至少一種抗生素選自如下:慶大霉素,托普霉素,阿米卡星,萬古霉素,替考拉丁,達巴萬星(dalbavancin), lincosamine,克林霉素,莫西沙星,左氧氟沙星,氧氟沙星,環(huán)丙沙星,多尼培南,美羅培南(meropenem),替加環(huán)素(tigecycline),利奈唑胺(Iinezolide),依哌唑胺(eperezolide),雷莫拉寧,甲硝咕唑(metronidazole),磺甲硝咪唑,奧硝唑(omidazole),和粘菌素,以及它們的鹽或酯。
      [0024]相應地,至少一種抗生素可以選自如下:慶大霉素硫酸鹽,鹽酸慶大霉素,阿米卡星硫酸鹽,鹽酸阿米卡星,托普霉素硫酸鹽,鹽酸托普霉素,鹽酸克林霉素,鹽酸lincosamine,以及莫西沙星。
      [0025]至少一種消炎劑優(yōu)選選自如下:非留族消炎劑和糖皮質激素。根據(jù)特別優(yōu)選的一個【具體實施方式】,至少一種消炎劑選自以下:乙酰水楊酸,布洛芬,雙氯芬酸,酮洛芬,地塞米松,潑尼松,氫化可的松,氫化可的松醋酸鹽,以及氟替卡松。
      [0026]至少一種激素優(yōu)選選自如下5-羥色胺,生長激素(somatotiOpin),睪丸素和雌激素。
      [0027]優(yōu)選的,至少一種生長因子選自如下:成纖維細胞生長因子(FGF),轉化生長因子(TGF),血小板衍生生長因子(TOGF),表皮生長因子(IGF),血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),胰島素樣生長因子(IGF),肝細胞生長因子(HGF),骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP),白細胞介素-1B,白細胞介素8,以及神經(jīng)生長因子。
      [0028]至少一種細胞生長抑制劑優(yōu)選選自如下:烷化劑,鉬類似物,嵌入劑,有絲分裂抑制劑,紫衫燒,拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑和抗代謝物。
      [0029]至少一種雙膦酸鹽優(yōu)選選自唑來膦酸鹽(zoledronate)和阿侖膦酸鹽(aledronate)。
      [0030]此外,根據(jù)本發(fā)明,糊狀組合物優(yōu)選含有
      [0031](α I) 50至80%,特別優(yōu)選55`至75%,最優(yōu)選60-70%重量的鈣鹽顆粒;
      [0032](α 2)0.1至25%,特別優(yōu)選I至20%,最優(yōu)選2.5至12.5%重量的飽和脂肪酸酯(a);
      [0033]( α 3) 15至40 %,特別優(yōu)選20至35 %,最優(yōu)選22.5至32.5 %重量的飽和脂肪酸酯(b);以及
      [0034](α4)0至10%,特別優(yōu)選0.1至8%,最優(yōu)選I至6%重量的添加劑。
      [0035]其中,組分(α I)至(α 4)加在一起的的總重量份數(shù)為100%。
      [0036]生產(chǎn)糊狀組合物的方法為滿足前述目的同樣也做出了貢獻,所述方法至少包括如下程序步驟:
      [0037](i)提供至少一種鈣鹽的顆粒;
      [0038](ii)用飽和脂肪酸酯(a)涂布至少部分,優(yōu)選全部的至少一種鈣鹽顆粒,所述飽和脂肪酸酯(a)具有至少45°C,尤其優(yōu)選高于55°C的熔融溫度,以及
      [0039](iii)將所述至少部分,優(yōu)選全部涂布以飽和脂肪酸酯(a)的至少一種鈣鹽的顆粒與至少一種飽和脂肪酸酯(b)混合,由此形成糊狀組合物,所述飽和脂肪酸酯(b)具有低于25°C,特別優(yōu)選低于20°C的熔融溫度。
      [0040]優(yōu)選作為鈣鹽顆粒、飽和脂肪酸酯(a)和飽和脂肪酸酯(b)的化合物是關于本發(fā)明的糊狀組合物在上面提到的作為優(yōu)選鈣鹽顆粒、作為優(yōu)選飽和脂肪酸酯(a)和作為優(yōu)選飽和脂肪酸酯(b)的化合物那些。
      [0041]程序步驟ii)中,至少一種鈣鹽的顆粒的至少部分,優(yōu)選全部涂布以飽和脂肪酸酯(a)可以用多種方式來實現(xiàn)。相應地,例如,鈣鹽顆??梢允紫扰c固體形態(tài)的飽和脂肪酸酯(a)(即,在低于45°C的溫度下)混合,然后,優(yōu)選在混合條件下,將混合物調(diào)理(tempered)至高于45°C的溫度,例如至少60°C的溫度,或者至少90°C持續(xù)優(yōu)選至少I小時,特別優(yōu)選至少2小時的時間,和然后再冷卻混合物至低于45°C的溫度,然后再程序步驟iii)中添加飽和脂肪酸酯(b)。可預期也可以先將飽和脂肪酸酯(a)加熱至高于熔點(即,45°C ),然后再將液體形式的飽和脂肪酸酯(a)與鈣鹽顆?;旌?。
      [0042]根據(jù)本發(fā)明方法的一個特別的改進,該方法還包括如下程序步驟:
      [0043](iv)將至少一種添加劑加入到鈣鹽顆粒、飽和脂肪酸酯(a)、飽和脂肪酸酯(b)或上述組分中至少兩種的混合物中,
      [0044]其中,如前所述,本文中優(yōu)選的化合物是前面已經(jīng)詳細描述的關于本發(fā)明的糊狀組合物中所優(yōu)選的添加劑的那些。
      [0045]根據(jù)本發(fā)明,特別優(yōu)選的是是在根據(jù)步驟ii)用飽和脂肪酸酯(a)至少部分,優(yōu)選全部涂布鈣鹽顆粒之后和在根據(jù)步驟iii)與飽和脂肪酸酯(b)混合之前,添加至少一種添加劑。
      [0046]此外,本發(fā)明的方法的范圍內(nèi)也優(yōu)選的是將適當?shù)南鄬α康慕M分相互接觸,以允許獲得糊狀組合物,所述組合物含有:
      [0047](α I) 50至80%,特別優(yōu)選55至75%,最優(yōu)選60-70%重量份數(shù)的鈣鹽顆粒;
      [0048](α 2)0.1至25%,特別優(yōu)選I至20%,最優(yōu)選2.5至12.5%重量份數(shù)的飽和脂肪酸酯(a);
      [0049]( α 3) 15`至40 %,特別優(yōu)選20至35 %,最優(yōu)選22.5至32.5 %重量份數(shù)的飽和脂肪酸酯(b);以及
      [0050](α 4) O至10%,特別優(yōu)選0.1至8%,最優(yōu)選I至6%重量份數(shù)的添加劑。
      [0051]其中,組分(α I)至(α4)的量加在一起為100%重量。
      [0052]可以根據(jù)本發(fā)明的方法所獲得的糊狀組合物也為實現(xiàn)上述目標做出了貢獻。
      [0053]此外,本發(fā)明的糊狀組合物,以及根據(jù)本發(fā)明的方法所獲得的糊狀組合物作為骨替換材料的應用也為實現(xiàn)上述目標做出了貢獻。
      [0054]用下面所述的實施例來詳細描述本發(fā)明,而沒有對本發(fā)明的范圍進行限定。
      [0055]示例性【具體實施方式】
      [0056]實施例1
      [0057]稱重23.60g 二水合硫酸鈣,5.90g碳酸鈣,以及0.50g慶大霉素硫酸鹽(AK600)混合物,放置于一個塑料瓶中,加入3個瓷珠。然后用Turbula混合器混合該混合物30分鐘。在燒杯中將20.0Og磨碎的混合物與1.98g甘油1,2,3-三棕櫚酸酯混合。將該混合物在90°C下調(diào)理5小時,伴隨偶爾的攪拌。然后,將混合物與7.33g MYGLIOL?:812捏合在一
      起。因此生產(chǎn)出均勻的無色糊狀物。
      [0058]實施例2
      [0059]在燒杯中將20.0Og碳酸鈣與3.0Og甘油_1,2,3_三棕櫚酸酯混合。將該混合物在90°C下調(diào)理5小時,伴隨偶爾攪拌。然后,將混合物與8.94g甘油-1,2,3-三辛酸酯捏合在一起。因此生產(chǎn)出無色糊狀物。
      [0060]實施例3
      [0061]在燒杯中將20.0Og磷酸三鈣與4.0Og甘油-1,2,3_三硬脂酸酯混合。將該混合物在90°C下加熱5小時,伴隨偶爾攪拌。然后,將該混合物與7.58g甘油-1,2,3-三辛酸酯捏合在一起。因此生產(chǎn)出無色糊狀物。
      [0062]實施例1-3中的糊狀物可以毫不費力地用手進行捏合和塑形。
      [0063]然后,將IOg每種糊狀物放置于100ml去離子水中。室溫下在30分鐘的觀察時間內(nèi),該糊狀物樣品保持完全穩(wěn)定,并未發(fā)生分解。
      [0064]在室溫下,實施例1-3的糊狀物在超過2個月的時間中都未出現(xiàn)沉降。
      【權利要求】
      1.糊狀組合物,至少含有至少一種鈣鹽的顆粒,其中所述至少一種鈣鹽的顆粒: -至少部分涂布以至少一種熔融溫度為至少45°c的飽和脂肪酸酯(a),以及 -所述至少部分涂布以飽和脂肪酸酯(a)的顆粒與至少一種熔融溫度低于25°C的飽和脂肪酸酯(b)混合 以形成糊狀組合物。
      2.如權利要求1的糊狀組合物,其中所述鈣鹽的顆粒不是水凝的。
      3.如權利要求1或2的糊狀組合物,其中所述鈣鹽顆粒選自:β-磷酸三鈣,α-磷酸三鈣,羥磷灰石,磷酸八鈣,碳酸鈣,白云石,二水合硫酸鈣,以及這些物質的至少兩種的混合物。
      4.如前述權利要求中任一項的糊狀組合物,其中至少50%重量的所述鈣鹽顆粒的粒度經(jīng)篩析法確定為小于1_。
      5.如前述權利要求中任一項的糊狀組合物,其中至少50%重量的所述鈣鹽顆粒的粒度經(jīng)篩析法確定為小于100 μ mo
      6.如前述權利要求中任一項的糊狀組合物,其中至少50%重量的所述的鈣鹽顆粒的粒度經(jīng)篩析法確定為小于64 μ Hlo
      7.如前述權利要求中任一項的糊狀組合物,其中所述飽和脂肪酸酯(a)選自如下:甘油-1,2,3-三肉豆蘧酸酯,甘油-1,2,3-三棕櫚酸脂,甘油-1,2,3-三硬脂酸酯,甘油-1,2,3-三山崳酸酯,肉豆蘧酸肉豆蘧酯,棕櫚酸棕櫚酰酯,以及這些物質中至少兩種的混合物。
      8.如前述權利要求中任一項所述的糊狀組合物,其中所述飽和脂肪酸酯(b)選自如下:甘油-1,2,3-三辛酸酯,甘油-1,2,3-三癸酸酯,肉豆蘧酸異丙基酯,肉豆蘧酸甲基酯,肉豆蘧酸乙基酯,棕櫚酸異丙基酯,棕櫚酸甲基酯,棕櫚酸乙基酯,硬脂酸異丙基酯,具有8-12個碳原子的鏈長的脂肪酸甘油三酯的混合物,或者前述組分的至少兩種的混合物。
      9.如前述權利要求中任一項所述的糊狀組合物,其中除了所述鈣鹽顆粒和所述飽和脂肪酸酯(a)和(b)外,該組合物進一步還含有添加劑。
      10.如前述權利要求中任一項所述的糊狀組合物,其中該組合物含有: (α 1)50至80%重量的鈣鹽顆粒; (α 2)0.1至25%重量的飽和脂肪酸酯(a); (α 3)15至40%重量的飽和脂肪酸酯(b);以及 (α 4)0至10%重量的添加劑。 其中,組分(α1)至(α4)的量加在一起為100%重量。
      11.生產(chǎn)糊狀組合物的方法,包括至少如下程序步驟: (i)提供至少一種鈣鹽顆粒; (ii)用具有至少45°C的熔融溫度的飽和脂肪酸酯(a)至少部分涂布所述至少一種鈣鹽顆粒,以及 (iii)將所述至少部分涂布以所述飽和脂肪酸酯(a)的至少一種鈣鹽顆粒與至少一種具有低于25°C的熔融溫度的飽和脂肪酸酯(b)混合,從而形成糊狀組合物。
      12.如權利要求11的方法,其中所述鈣鹽顆粒選自如下:磷酸三鈣,α-磷酸三鈣,羥磷灰石,磷酸八鈣,碳酸鈣,白云石,二水合硫酸鈣,以及這些物質中至少兩種的混合物。
      13.如權利要求11或12的方法,其中至少50%重量的所述鈣鹽顆粒的粒度經(jīng)篩析法確定為小于1mm。
      14.如權利要求11至13中任一項的方法,其中至少50%重量的所述鈣鹽顆粒的粒度經(jīng)篩析法確定為小于100 μ m。
      15.如權利要求11至14中任一項的方法,其中至少50%重量的所述鈣鹽顆粒的粒度經(jīng)篩析法確定為小于64 μ mo
      16.如權利要求11至15中任一項的方法,其中所述飽和脂肪酸酯(a)選自如下:甘油-1,2,3-三肉豆蘧酸酯,甘油-1,2,3-三棕櫚酸脂,甘油-1,2,3-三硬脂酸酯,甘油-1,2,3-三山崳酸酯,肉豆蘧酸肉豆蘧酯,棕櫚酸棕櫚酰酯,以及這些物質中至少兩種的混合物。
      17.如權利要求11至16中任一項的方法,其中所述飽和脂肪酸酯(b)選自如下:甘油-1,2,3-三辛酸酯,甘油-1,2,3-三癸酸酯,肉豆蘧酸異丙基酯,肉豆蘧酸甲基酯,肉豆蘧酸乙基酯,棕櫚酸異丙基酯,棕櫚酸甲基酯,棕櫚酸乙基酯,硬脂酸異丙基酯,具有8-12個碳原子鏈長的脂肪酸的甘油三酯的混合物,或者前述組分的至少兩種的混合物。
      18.如權利要求11至17中任一項所述的方法,進一步包括如下程序步驟: (iv)將至少一種添加劑加入到鈣鹽顆粒、飽和脂肪酸酯(a)、飽和脂肪酸酯(b)或這些組分的至少兩種的混合物中。
      19.如權利要求11至18中任一項所述的方法,其中將適當?shù)南鄬α康乃鼋M分相互接觸,以允許獲得糊狀組合物,所述組合物含有:· (α 1)50至80%重量的鈣鹽顆粒; (α 2)0.1至25%重量的飽和脂肪酸酯(a); (α 3)15至40%重量的飽和脂肪酸酯(b);以及 (α 4)0至10%重量的添加劑。 其中,組分(α?)至(α4)的量加在一起為100%重量。
      20.糊狀組合物,其可由如權利要求11至19中任一項的方法所獲得。
      21.如權利要求1至10或20中任一項的糊狀組合物作為骨替換材料的用途。
      【文檔編號】A61L27/54GK103816565SQ201310563667
      【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年7月19日 優(yōu)先權日:2012年7月20日
      【發(fā)明者】S·福格特 申請人:赫羅伊斯醫(yī)療有限責任公司
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