一類二芳基乙內(nèi)酰脲衍生物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，包含它們的藥物組合物，以及它們在制備用于治療雄性激素受體相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】一類二芳基乙內(nèi)酰脲衍生物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地涉及一類二芳基乙內(nèi)酰脲衍生物、其制備方法、藥物組合物以及在醫(yī)藥方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]雄激素受體(androgen recepror, AR)是一種11萬道爾頓(IlOKDa)的蛋白質(zhì)，是類固醇受體(steroid receptor)的一個成員。和其它類固醇受體相似，AR含有三個結(jié)構(gòu)域:N-端結(jié)構(gòu)域，位于中央的DNA結(jié)合位點(diǎn)和包含核轉(zhuǎn)移信號的結(jié)構(gòu)域，以及含有配體結(jié)合位點(diǎn)的C-端結(jié)構(gòu)域。N-端結(jié)構(gòu)域含一個被稱為激活活性I (activation functionl)的轉(zhuǎn)錄功能位點(diǎn)，不需要其它結(jié)構(gòu)區(qū)，這一轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)本身就能激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。C-端含有被稱為激活活性2 (activation function2)的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn),在其配體的激活下能激活其目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。無配體結(jié)合的AR主要分布于細(xì)胞質(zhì)中，和熱休克蛋白形成復(fù)合物。當(dāng)與雄激素(如睪酮和二氫睪酮等)結(jié)合后，AR從熱休克蛋白形成的復(fù)合體中被釋放出來，進(jìn)行磷酸化反應(yīng)，形成二聚體，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合到與它相關(guān)的DNA片段上，從而刺激其目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。配體結(jié)合所激活的雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性被認(rèn)為是由一群被稱為共活化子(coactivators)如SRC-1、TIF-2和AIB-1的蛋白質(zhì)協(xié)調(diào)而完成。共活化子能修飾核染色體結(jié)構(gòu)，有助于吸引和穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄子到目標(biāo)基因上進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。而當(dāng)與抑制劑結(jié)合時，共抑制子(corepressors)如NCoR或SMRT會被吸引來，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄受到抑制。
[0003]具有選擇性的AR拮抗劑的主要作用是直接阻止睪酮或二氫睪酮與雄激素受體結(jié)合，阻斷雄激素對細(xì)胞 的作用，使得細(xì)胞產(chǎn)生“饑餓”現(xiàn)象，最終促使細(xì)胞凋亡。其可用于:O預(yù)防和治療前列腺癌(prostate cancer, PC)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌等；2)治療包括良性前列腺腫大、青春痘、禿頂和毛發(fā)增生等疾病；3)男性避孕；4)治療一系列與男性荷爾蒙相關(guān)的失調(diào)如性欲過強(qiáng)和性欲失調(diào)；5)防止與雄激素減少相關(guān)的癥狀如去勢后的發(fā)熱；6)專門用于預(yù)防或抑制婦女在轉(zhuǎn)性治療過程中的肌肉增長。
[0004]治療PC是AR拮抗劑在臨床上的一個最重要的應(yīng)用。PC在男性惡性腫瘤中高居發(fā)病率第一死亡率第二，僅2008年美國就有186320個PC新增病例，另有26660病人死亡。中國的發(fā)病率雖低于西方，但隨著生活節(jié)奏、生活水平和診斷水平的不斷提高，PC正呈不斷上升的趨勢。此癌是一種進(jìn)展比較迅速的惡性腫瘤，若得不到早期診治，從發(fā)現(xiàn)癥狀開始，平均存活期只有3-5年。早期PC能通過手術(shù)或化療得到有效的控制。但對于晚期PC，其一般治療策略是基于雄激素及其受體(AR)的抗雄激素療法，即手術(shù)去勢治療(如雙側(cè)睪丸切除術(shù)等)和抗雄激素藥物治療。但絕大多數(shù)患者經(jīng)此治療后，在18-24周會出現(xiàn)病情惡化，出現(xiàn)去勢耐受型前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)。此時，現(xiàn)有臨床上所使用的抗雄激素藥物不再對CRPC具有抑制作用，反而有些藥物如氟他胺和比卡魯胺對CRPC具有激動作用，有80%的患者最終因CRPC而死亡。進(jìn)一步的研究表明，雄激素和它的結(jié)合的配體對CRPC的生長是必需的，表明雄激素受體仍是此疾病的重要靶點(diǎn)。但由于AR表達(dá)增加及AR突變等原因，導(dǎo)致現(xiàn)有的抗前列腺癌藥物僅有弱的拮抗活性。因此，需要發(fā)展具有更高拮抗活性AR拮抗劑來治療CRPC。
[0005]近幾年來，對二芳基乙內(nèi)酰脲類AR拮抗劑的研究取得了里程碑樣的進(jìn)展，如MDV3100 (IC50=40nM, LNCaP cell)、ARN-509 等。其中，MDV3100 由 Medivation 公司和阿斯特拉制藥公司共同開發(fā)，已于2012年8月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療CRPC。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究將1199名曾接受以多西紫杉醇為主的化學(xué)治療方案的CRPC隨機(jī)分為MDV3100治療組和安慰劑組。結(jié)果顯示:與安慰劑組相比，MDV3100治療組患者總生存期中位數(shù)顯著增加(18.4vsl3.6個月，P < 0.0001)，死亡風(fēng)險則較安慰劑組降低37%。另MDV3100用于治療乳腺癌目前處于I期臨床。ARN-509由安進(jìn)公司開發(fā)，用于治療CRPC現(xiàn)處于I/II期臨床。MDV3100和ARN-509的研究進(jìn)展表明二芳基乙內(nèi)酰脲類AR拮抗劑具有
非常良好的發(fā)展前景。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中: A環(huán)為6~10元芳環(huán)； B環(huán)為苯環(huán)或6元雜芳環(huán)； R1為H或Cl~C4烷基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個選自C3~C6環(huán)烷基、Cl~C6烷氧基、-NH2, (Cl~C6烷基)氨基、二(Cl~C6烷基)氨基、-CONH2、單(Cl~C6烷基)氨基甲?；⒍?Cl~C6烷基)氨基甲?；碗又械幕鶊F(tuán)所取代； R2為H、鹵素或Cl~C4烷基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個鹵素原子取代； R3和R4各自獨(dú)立地為-CH2-R6,其中R6為H、0Η、羧基、芐氧基或Cl~C4烷氧基； 或者R3、R4和與它們相連的碳原子共同形成3~6元環(huán)烷基或4~6元雜環(huán)基； R5為氰基、鹵素或Cl~C4烷基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個鹵素原子取代； X為S或O ; Y為-(CH2)n-、O或直接鍵，其中-(CH2)n-非必須地被一個或多個氘原子取代，η為I或2；
R7 為 H0
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，A環(huán)為苯環(huán)，B環(huán)為苯環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)






體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，A環(huán)上的氰基與
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H或Cl~C3烷基，所述Cl~C3烷基非必須地被一個或多個選自C3~C6環(huán)烷基、Cl~C4烷氧基、二(Cl~C4烷基)氨基、-CONH2和氘原子中的基團(tuán)所取代。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H或Cl~C2烷基，所述Cl~C2烷基非必須地被一個或多個選自環(huán)丙基、甲氧基、二乙基氨基、-CONH2和氘原子中的基團(tuán)所取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H、甲基、乙基、環(huán)丙基甲基、2-(甲氧基)乙基、2-( 二乙基氛基)乙基、-CH2CONH2或-CD3。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H、甲基或乙基。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R2為H或鹵素。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R2為H或F。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，當(dāng)R3和R4各自獨(dú)立地為-CH2-R6時，R6為H。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，當(dāng)R3、R4和與它們相連的碳原子共同形成3~6元環(huán)烷基或4~6元雜環(huán)基時，所述的3~6元環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，4~6元雜環(huán)基為氧雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)丁基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，3~6元環(huán)烷基為環(huán)丁基，4~6元雜環(huán)基為氧雜環(huán)丁基。
14.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R5為氰基或Cl~C4烷基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個選自F、Cl和Br中的原子取代。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R5為Cl~C2烷基，所述Cl~C2烷基非必須地被一個或多個F原子取代。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R5為-CF3。
17.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，Y為-ch2-。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，式I的化合物為下面式II所示的化合物:
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H、Cl~C4烷基或苯基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個選自C3~C6環(huán)烷基、Cl~C6烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基團(tuán)所取代，其中R8選自氨基或至少含有I個氮原子的5~7元雜環(huán)基，所述至少含有I個氮原子的5~7元雜環(huán)基非必須地被Cl~C4烷基所取代；
20.如權(quán)利要求19所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H、Cl~C4烷基或苯基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個選自C3~C6環(huán)烷基、Cl~C4烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基團(tuán)所取代，其中R8選自氨基或至少含有I個氮原子的6元雜環(huán)基，所述至少含有I個氮原子的6元雜環(huán)基非必須地被Cl~C4烷基所取代。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H、Cl~C4烷基或苯基，所述Cl~C4烷基非必須地被一個或多個選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、苯基和-C(O)R8中的基團(tuán)所取代，其中R8選自氨基或N-甲基哌嗪基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R1為H、甲基、乙基、苯基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、2-(甲氧基)乙基、芐基、-CH2C(O)NH2或
23.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R2為H或鹵素。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R2為H或F。
25.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，當(dāng)R3和R4各自獨(dú)立地為-CH2-R6時，R6為H、-OCH3 或-CH2Cl。
26.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，當(dāng)R3、R4和與它們相連的碳原子共同形成3~6元環(huán)烷基或4~6元雜環(huán)基時,所述的4~6元雜環(huán)基為含有I個氧原子的4~6元雜環(huán)基。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，當(dāng)R3、R4和與它們相連的碳原子共同形成3~6元環(huán)烷基或4~6元雜環(huán)基時，3~6元環(huán)烷基為環(huán)丁基或環(huán)戊基，4~6元雜環(huán)基為氧雜環(huán)己基。
28.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R5為鹵素、甲基、鹵代甲基或_0CH3。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R5為鹵素、甲基、-CF3或_0CH3。
30.如權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，R7為H或氟。
31.如權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，Y為-(CH2)n-,其中-(CH2)n-非必須地被一個或多個甲基取代，η為I或2。
32.如權(quán)利要求31的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，Y為-(CH2)2-或-CH(CH3)-。
33.如權(quán)利要求32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，當(dāng)Y為-(CH2)2-時，R2為H。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，其中，所述化合物選自如下化合物:
35.一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自根據(jù)權(quán)利要求1~34中任意一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和代謝產(chǎn)物中的一種或多種，以及任選的一種或多種藥用輔料。
36.權(quán)利要求1~34任意一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物或代謝產(chǎn)物，或權(quán)利要求35所述的藥物組合物在制備用于治療雄性激素受體相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中，所述雄激素受體相關(guān)疾病為前列腺癌、乳腺癌、前列腺增生、多毛癥、粉刺、禿頭、肌肉衰竭、性腺功能衰弱、骨質(zhì)疏松癥、膽固醇過高、男性不育、男性性功能不良、貧血肥胖、性欲望低下或憂郁癥。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中，所述雄激素受體相關(guān)疾病為去勢耐受型前列腺癌。
【文檔編號】A61K31/4709GK103804358SQ201310567203
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2013年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月14日
【發(fā)明者】段文虎, 萬惠新, 夏廣新, 梅德盛, 林逸鵬, 劉學(xué)軍, 沈競康 申請人:上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所