作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供新的嘧啶和吡啶衍生物及其藥物組合物，和使用這類化合物的方法。例如本發(fā)明的嘧啶和吡啶衍生物可用于治療、改善或預防響應于退行發(fā)育淋巴瘤激酶(ALK)活性、粘著斑激酶(FAK)、ζ鏈相關蛋白激酶70(ZAP-70)、胰島素樣生長因子(IGF-1R)或其組合的抑制的病癥。
【專利說明】作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物
[0001] 本申請是申請日為2007年11月20日、發(fā)明名稱為“作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物”的中國專利申請200780051064.2的分案申請。
_2] 相關申請的交叉引用
[0003]本申請要求2006年12月8日遞交的美國臨時申請60/869，299的優(yōu)先權益，其在此全部引入作為參考。
【技術領域】
[0004]本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，更具體而言涉及新的嘧啶和吡啶衍生物及其組合物，以及它們作為藥物的用途。
【背景技術】
[0005]退行發(fā)育淋巴瘤(ALK)是受體酪氨酸激酶胰島素受體超家族的成員，已經牽涉于造血系統(tǒng)和非造血系統(tǒng)腫瘤的腫瘤發(fā)生。已經報道神經母細胞瘤和膠質母細胞瘤中全長ALK受體蛋白的表達異常；且么0(融合蛋白已經出現(xiàn)于退行發(fā)育大細胞淋巴瘤中。對ALK融合蛋白的研究已經提升了 ALK-陽性惡性疾病患者的新治療方法的可能性。(Pulford等人，Cell.Mol.Life Sc1.61:2939-2953 (2004))。
[0006]粘著斑激 酶(FA K)是整聯(lián)蛋白介導的外內信號級聯(lián)中關鍵的酶(D.Schla印fer等人，Prog Biophys Mo l Bioll999，71，43578)。信號轉導級聯(lián)中的觸發(fā)物是Y397的自磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2對接位點；結合的c_Src激酶磷酸化FAK中的其他酪氨酸殘基。其中，磷酸化的Y925成為Grb2小銜接蛋白的SH2位點的結合位點。該Grb2至FAK的直接結合是活 化下游靶點如Ras_ERK2/MAP激酶級聯(lián)的關鍵步驟之一。
[0007]鏈相關蛋白激酶70(ZAP_70)是蛋白酪氨酸激酶家族成員，其在慢性淋巴細胞白血病(CLL)中具有潛在的預測重要性。ZAP-70已知在T和NK細胞信號傳導中很重要，但在正常外周B細胞中不存在，其在大多數(shù)預后較差的未突變CLL中表達，但在具有突變IgVH基因的大多數(shù)情況下不存在。ZAP-70也在少數(shù)其他B細胞腫瘤中表達(Orchard等人，Leuk.Lymphoma46: 1689-98(2005))。
[0008]胰島素樣生長因子(IGF-1)信號傳導高度牽涉于癌癥，以IGF-1受體(IGF-1R)作為主導因素。IGR-1R對于腫瘤轉化和惡性細胞存活非常重要，但僅僅部分牽涉于正常細胞生長。祀向IGF-1R已被提出是有希望的癌癥療法選擇(Larsson等人，Br.J.Cancer92:2097-2101(2005))。
[0009]由于不斷涌現(xiàn)的ALK、FAK、ZAP_70和IGF-1R的疾病相關作用，仍然需要可用于治療和預防響應于ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R抑制的化合物。

【發(fā)明內容】

[0010]本發(fā)明涉及新的嘧啶和吡啶衍生物及其組合物，以及它們作為藥物的用途。
[0011]一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學可接受的鹽:[0012]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其藥學可接受的鹽:
2.權利要求1 的化合物，其中 R3 是 SO2R12, SO2NH2' SO2NRR12, CO2NH2' CONRR12, C (0) CV2R12或氰基；且 R12是CV6烷基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉基。
3.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組:
4.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組:
5.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組:
6.權利要求1的化合物，其中所述化合物是N6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-異丙氧基-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4，6_ 二胺或其藥學可接受的鹽。
7.權利要求1的化合物，其中所述化合物是N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4- (2-(異丙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6- 二胺或其藥學可接受的鹽。
8.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1至7任一項的化合物和藥學可接受的載體。
9.根據(jù)權利要求1至7任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，用于抑制退行發(fā)育淋巴瘤激酶的方法中。
10.組合，包含權利要求1至7任一項的化合物或其藥學可接受的鹽和化學治療劑。
11.權利要求10的組合，用于治療細胞增殖障礙，其中所述細胞增殖障礙是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或乳房、腎、前列腺、結直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮或胃腸道的腫瘤、非小細胞肺癌或成神經細胞瘤。
12.權利要求1至7任一項的化合物或其藥物組合物在制備用于治療由退行發(fā)育淋巴瘤激酶介導的病癥的藥物中的用途，任選聯(lián)合第二種治療劑，其中所述病癥是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞增殖障礙。
13.權利要求1至7任一項的化合物或其藥物組合物在制備用于治療細胞增殖障礙的藥物中的用途，任選聯(lián)合第二種治療劑，其中所述細胞增殖障礙是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或乳房、腎、前列腺、結直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮或胃腸道的腫瘤、非小細胞肺癌或成神經細胞瘤。
14.權利要求13的用途，其中所述細胞增殖性障礙是非小細胞肺癌。
15.權利要求13的用途，其中所述細胞增殖性障礙是成神經細胞瘤。
16.權利要求13的用途，其中所述第二種治療劑是化學治療劑。
【文檔編號】A61P31/00GK103641833SQ201310574409
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2007年11月20日 優(yōu)先權日:2006年12月8日
【發(fā)明者】P-Y·米歇里斯, 裴偉, T·H·馬爾西利耶, 陸文碩, 陳蓓, 宇野哲郎, 陳允豪, 江濤 申請人:Irm責任有限公司