環(huán)狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及環(huán)狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑。一種結(jié)構(gòu)通式的化合物，其中X和Y各自為N或C，X和Y中的至少之一為N；Z為單鍵，或者任選取代的連接基團(tuán)R1為氫或取代基；R2為氨基或取代基；R1為氫時(shí)N*為氨基或R1為取代基時(shí)N*為=NH；或N*為基團(tuán)NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為H或烷基；或N*為任選取代的哌嗪環(huán)；和A為任選取代的雜環(huán)或碳環(huán)環(huán)體系，其可以通過R2連接至疊氮/重氮環(huán)，以形成稠合多環(huán)環(huán)；表明所述結(jié)構(gòu)通式化合物適用于對(duì)鈉通道阻滯劑和抗葉酸劑敏感的哺乳動(dòng)物的疾病的治療，特別是病癥如癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎(uevitis)、腦外傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部外傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿爾茨海默病、帕金森疾病、慢性炎癥痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、雙相情感障礙、情緒、焦慮和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛治療；適用于哺乳動(dòng)物癌癥的治療；適用于瘧疾的治療。
【專利說明】環(huán)狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑
[0001]本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)200980102399.1的分案申請(qǐng)，中國專利申請(qǐng)200980102399.1的申請(qǐng)日為2009年1月16日，發(fā)明名稱為“環(huán)狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑”。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有鈉通道阻滯性能的三嗪化合物及其環(huán)狀重氮同型物，并且涉及用于制備相關(guān)病癥治療藥物的化合物的用途。
【背景技術(shù)】
[0003]美國專利4，649，139公開式(A)的化合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種通式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物在用于制備治療癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部外傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿爾茨海默病、帕金森疾病、慢性炎癥痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、雙相情感障礙、情緒障礙、焦慮障礙和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛的藥物中的用途:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中所述苯基或含硫雜環(huán)基由鹵素、烷基或烷氧基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物的用途，其中所述苯基或含硫雜環(huán)基由1、2或3個(gè)氯原子或溴原子取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物選自:.3，5-二氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-095]；.3，5- 二氨基-6- (2-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-068]；.3，5- 二氨基-6- (3-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-069]；.3，5- 二氨基-6- (3，5-雙三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-092]；.3, 5- 二氛基-6- (2, 6- 二氣苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-104]；.3，5- 二氨基-6- (3，4- 二甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-115]；.3，5- 二氨基-6- (2-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-068]；.3，5- 二氨基-6- (3-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-069]；.3，5- 二氨基-6- (2-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-056]；..3，5- 二氨基 _6-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]_1，2，4-三嗪[CEN-108]；.3，5- 二氨基 _6-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]_1，2，4-三嗪[CEN-137]；.3，5-二氨基-6-[2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]_1，2，4-三嗪[CEN-140]；.3,5- 二氛基 _6_[2_ 二氣甲氧基苯基]-1，2, 4- 二嚷[CEN-142]；.3.,5- 二氛基-6- (3-氣 _5_ 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-172]；.3，5-二氨基-6-[3，5(雙-三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-175]；.3，5- 二氨基-6- (2-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-176]；.3，5- 二氨基-6-[2-氯-4-(甲基磺?；?苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-179]；.3，5- 二氨基-6- (2，4，6-三異丙基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-180]；.3，5-二氨基-6-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-181]；.3，5- 二氨基-6- (4-正丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-183]；.3，5- 二氨基-6- (3，5-雙-叔丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-187]；.3，5- 二氨基-6- (3，5- 二甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-192]；.3，5_ 二氛基 _6_[3，5_ 雙(2，2，2_ 二氣乙氧基)苯基]-1,2，4-二嚷[CEN-193]；.3，5_ 二氛基 _6_ (3_ 氣 _2_ 氣 _5_ 二氣甲基苯基)_1，2，4_ 二嚷[CEN-197]；.3，5- 二氨基-6-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-198]； .3, 5- 二氛基-6- (2-氣 _3_ 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-199]；.3, 5- 二氛基-6- (5-氣 _2_ 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-200]；.3，5- 二氨基-6- (2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-206]；.3, 5- 二氛基-6- (2-氣 _4，5- 二氣苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-207]；.3，5-二氨基-6-(2，3，4，5-四氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-208]；.3,5- 二氛基-6- (2, 3- 二氣-6- 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嗪[CEN209]；.3，5- 二氨基-6- (2，3，4，5，6-五氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-212]；.3，5- 二氨基-6- (2，3，6-三氯苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-214]；.5 (3)-氛基-6- (2, 3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2- (2, 2- 二氣乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-085]；.5 (3)-氛基-6- (2, 3- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-067]；.5 (3)-氨基-6- (2, 3- 二氯苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2- (2-異丙氧基)乙基-1,2，4-三嗪[CEN-091]；.5 (3)-氨基-6-苯基-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪甲磺酸鹽[CEN-051]；.5 (3)-氛基-6- (2, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基-1，2, 4- 二嗪[CEN-053]；.5 (3)-氛基-6- (3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基-1，2, 4- 二嗪[CEN-059]；.5 (3)-氨基-6- (2- 二氟甲氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-146]；.5 (3)-氨基-6- (2-氯-3- 二氟甲基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-177]；.5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5- 二氟甲基苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-202]；.5 (3)-氛基 _6_ (2-氣 _4，5_ 二氣 _5_ 苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-204]；.5 (3)-氛基 _6_ 苯基 _2，3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1，2, 4- 二嚷[CEN-052]；.5 (3)-氛基-6- (2, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1，2, 4- 二嗪[CEN-054]；5 (3)-氛基-6_ (2, 3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基 _2_ 乙基-1，2, 4- 二嗪[CEN-055]；5 (3)-氛基-6- (3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1，2, 4- 二嗪[CEN-060]；5 (3)-氨基-6- (2-萘基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基 ~2~ 乙基-1, 2, 4- 二嗪[CEN-075]；5 (3)-氛基 _6_ (3，4，5_ 二甲氧基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1,2，4-三嗪[CEN-119]；5 (3)-氛基_6_ (2-氣_3_ 二氣甲基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1,2，4-三嗪[CEN-178]；5 (3)-氨基-6- (3，5-雙-叔丁基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-189]；5 (3)-氛基-6- (3-氣_2_氣_5_ 二氣甲基苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基_2_乙基-1，2，4-三嗪[CEN-203]；5 (3)-氛基 _6_ (2-氣 _4，5_ 二氣 _5_ 苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1,2，4-三嗪[CEN-205]；5(3)-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-101]；5(3)-氨基-6_[3，5-(雙-二氟甲基)苯基]-2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基_2_甲基-1，2，4-三嗪[CEN-099]；5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5- 二氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-(2，2，3，3-四氟丙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-210];和5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5- 二氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-(2, 2，3，3，3-五氟丙基)_1，2，4-三嗪[CEN-211]。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物選自:3，5- 二氨基-6- (2-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-057]；3，5- 二氨基-6- (3-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-064]；3，5-二氨基-6-[3-(2，5-二氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-071]；3，5- 二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]；5 (3)-氨基-6- (2-噻吩基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-061]；5(3)-氨基-6-(2-噻吩基)-2，3(2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-062]；5 (3)-氨基-6- [3- (2, 5- 二氯噻吩基)]-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基 ~2~ 甲基-1，2，4-三嗪[CEN-080]；5(3)-氨基-6-(2-(3, 4，5-三氯)噻吩基}_2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-194]；5 (3)-氨基-6- {2- (3, 4，5- 二氯)噻吩基} -2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-195]；.3，5- 二氨基-6-[2-(4，5- 二溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-122]；.3，5- 二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-124]；.3，5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-125]；.3，5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-138]；.3，5-二氨基-6-[2-(苯并[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-113];和.3，5-二氨基-6-[2-(3-氯苯并[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-114]。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物為3，5-二氨基-6-(3，5-雙三氟甲基苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-092]。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物為3，5-二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療癲癇、多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病或神經(jīng)痛的藥物中的用途。
9.一種通式(I)的化合物，或其鹽或溶劑化物:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述含硫雜環(huán)基由鹵素、烷基或烷氧基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述含硫雜環(huán)基任選由1、2或3個(gè)氯原子或溴原子取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物選自:.3，5- 二氨基-6- (2-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-057]；.3，5- 二氨基-6- (3-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-064]；.3，5-二氨基-6-[3-(2，5-二氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-071]；.3，5- 二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]；.5 (3)-氨基-6- (2-噻吩基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-061]；.5 (3)-氨基-6-(2-噻吩基)_2，3 (2，5)- 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-062]；.5 (3)-氨基-6- [3- (2, 5- 二氯噻吩基)]-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基 ~2~ 甲基-1，2，4-三嗪[CEN-080]；5(3)-氨基-6-(2-(3, 4，5-三氯)噻吩基}_2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-194]；.5(3)-氨基-6- {2- (3, 4，5- 二氯)噻吩基} -2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-195]；.3，5- 二氨基-6-[2-(4，5- 二溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-122]；.3，5- 二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-124]；.3，5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-125]； .3，5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-138]；.3，5-二氨基-6-[2-(苯并[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-113];和.3，5-二氨基-6-[2-(3-氯苯并[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-114]。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物為3，5-二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]-1，2，4-三嗪[CEN-079]。
14.一種藥物組合物，其用于治療癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部外傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿爾茨海默病、帕金森疾病、慢性炎癥痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、雙相情感障礙、情緒障礙、焦慮障礙和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛，其包括根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物和藥物上可接受載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/53GK103705519SQ201310579107
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2008年1月16日
【發(fā)明者】邁克爾·里奇, 勞倫斯·哈比格, 迪特·里德爾, 卡爾·弗蘭茨曼 申請(qǐng)人:格林威治大學(xué)